[发明专利]一种对光稳定的孟鲁司特钠颗粒及其制备方法

说明书

本发明提供一种对光稳定的孟鲁司特钠颗粒及其制备方法。所述制备方法为在特定波长范围为612‑769nm，制备光降解杂质符合限度要求且明显降低对光稳定的孟鲁司特钠颗粒，克服了孟鲁司特钠制备过程中对无光条件的要求，抑制了光降解副产物的产生。

技术领域

本发明属于医药制造领域，具体涉及一种对光稳定的孟鲁司特钠颗粒及其制备方法。

背景技术

哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状，多在夜间和(或)凌晨发生，气道对多种刺激因子反应性增高。但症状可自行或经治疗缓解。哮喘是目前全球最常见的慢性疾病之一，据统计，全球每20人就有1个患有哮喘，约计3亿人。哮喘是近年来十分引人关注的全球公共健康问题，也是儿童期最常见的慢性疾病，如不积极治疗，儿童哮喘中约1/3～1//2的人可迁延至成人。

哮喘发作时的严重程度轻重不一，轻者仅表现一过性的咳喘憋气，常在夜间或运动后出现，能自行缓解，常常被家长忽视。严重哮喘发作可能导致一些急性并发症，譬如：缺氧、肺气肿、气胸、呼吸衰竭或心脏衰竭；小儿患者长期反复哮喘会出现生长发育障碍；反复哮喘若未经长期控制治疗，会导致气道结构上的变形，出现不可逆转的气道阻塞，进展成为慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)或肺源性心脏病(肺心病)。慢性持续性哮喘使得患儿生活质量严重受损，影响孩子的心理发育。

孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)由默沙东公司开发生产，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物，适用于成人和儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动引起的支气管收缩。孟鲁司特钠化学名：(+)-1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸单钠盐，化学结构式：

孟鲁司特钠因安全有效，不良反应相对较低，患者耐受性和依从性较好，1998年以来已陆续在多个国家和地区上市。现有的剂型有薄膜衣片、颗粒剂、咀嚼片、口崩片。其中颗粒剂因携带使用方便，临床上使用广泛，但孟鲁司特钠是光敏感药物，遇光不稳定，易发生自由基反应，造成有关物质增加，而产生的杂质难以通过常规纯化方法除去，制剂的制备过程变得艰难。分析现有专利技术：ZL105193743A公布的一种孟鲁司特钠颗粒制剂及其制备方法，通过保护剂提高主药的稳定性，保护剂为十二烷基二甲基氧化胺与草酸铵，通过长期实验有关物质与0月相比无明显差别，但十二烷基二甲基氧化胺为人工合成表面活性剂，对患者胃肠道存在安全隐患；ZL103860480B公布的一种孟鲁司特钠颗粒剂及其制备方法采用胃溶型丙烯酸树脂作为包衣材料，采用二氧化钛作为遮光剂，胃溶型丙烯酸树脂在水中难溶解，加上二氧化钛遮光作用，可减缓光照的影响；ZL101773481B公布的一种含有孟鲁司特钠的咀嚼片，辅料中加入硬脂酸锌和遮光剂氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛，可以降低有关物质的含量以及提高咀嚼片的稳定性，但二氧化钛具有光催化作用，一定程度上促进了主药的光降解，且药物包衣技术需要额外的制造步骤，增加成本。通过分析现有专利，发现现有技术主药通过改变辅料，提高制剂的稳定性，对辅料质量要求较高，国内常用辅料难以达到制剂要求，导致生产成本升高，迅速产业化困难。

为解决孟鲁司特钠颗粒在生产过程中对光不稳定的问题，本发明通过筛选孟鲁司特钠颗粒光照破坏稳定的不同波长区域，在特定波长区域光源条件下，制备了对光稳定的孟鲁司特钠颗粒。

发明内容

本发明对孟鲁司特钠原料进行UV-VIS(日本岛津公司)光谱扫描在200-800nm波长范围内分析通过溶解孟鲁司特钠制备的试样的吸光度，结果显示孟鲁司特钠吸收波长段为200-400nm，较大吸收波长存在五个峰值，为201nm、211nm、255nm、294nm、379nm，在450-800nm范围内均无吸收。