[发明专利]用于制备多元不饱和酮化合物的方法

说明书

本发明涉及某些多元不饱和化合物的制备，在至少一种抗氧化剂存在下采用了光延反应的一种特殊应用。我们发现了一种直接制备药物学上可接受的多元不饱和酯或硫酯的方法，其最终可被转化为有益的酮化合物，通过使用特殊的光延反应其中不希望的氧化及顺/反异构化实质上被减少或消除。

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2014年07月23日；申请号：201480044978.6；发明名称“用于制备多元不饱和酮化合物的方法”。

技术领域

本发明总体上涉及一种制造多元不饱和酯或硫酯化合物的方法。本发明进一步涉及硫酯转化为其相应的硫醇以及硫醇转化为多元不饱和酮。更具体地，本发明涉及制备多元不饱和硫酯以及随后的硫醇和多元不饱和酮化合物的方法，在所述方法中不希望的氧化及顺/反异构反应在合成时实质上被减少或消除。

背景技术

许多生物活性的多元不饱和脂肪酸具有一个或多个顺式的碳-碳双键。有报道称自由基可支持这些键异构成为较为不希望的反式构象。顺/反异构化会对预期用于药物用途的多元不饱和化合物造成不利的影响，例如，通过减小生物活性和/或使合成复杂化。例如，可参见C.Ferreri等人(2007)Mol.Biotech.,37:19；Chatgilialoglu,C等人(2002)FreeRrad.Biology&Medicine,33:1681；以及WO 2002-100991。

有些，但并非全部，有报道称自由基可支持特定的多元不饱和化合物的顺/反异构。人们认为自由基作为中介的氧化反应的动力学取决于一些参数，包括待制造的不饱和化合物的化学性质、温度、pH、有光或无光、氧等。已有报道称自由基可在环境中自然发生或作为由某些化学反应产生的不希望的副产物。例如，参见Mengele,E.A.等人(2010)Mos.Univ.Chemistry Bull.,65:210。

人们已经对减少碳-碳双键的氧化以及顺/反异构作出了尝试。在一种方法中，加入抗氧化剂例如酸辛酯、抗坏血酸、多酚、巯基乙醇、β-胡萝卜素，或例如2,6-二叔丁基-4-甲基苯(BHT)以减少不希望的氧化反应。参见Mengele,E.A,ibid；Klein,E.和N.Weber(2001)J.Agric.Food Chem.,49:1224；以及Hung,W-L等人(2011)J.Agric.Food Chem.,1968。

已有报道称某些多元不饱和三氟甲基酮化合物具有有益的生物活性。例如，参见美国专利7,687,543；Huwiler,A.等人(2012)Br.J.Pharm.,167:1691。

制备特定多元不饱和酮的方法已被公开。在一个公开了合成特定的不饱和三氟甲基酮的方法中，光延(Mitsunobu)类反应被用以将醇转化为对应的硫酯。据说进一步的化学反应生成了产率为71％的不饱和三氟甲基酮(其中的化合物18)。可参见Holmeide,A.和L.Skattebol(2000)J.Chem.Soc.Perkin Trans.,1:2271。

人们公认的预期用于药物用途化合物应该以高产率生成，例如70％或以上。低于满意的产率与不希望的副产物有关。将这些副产物从主产物(API)中去除的成本很高或很困难，由此造成进一步的药物开发很困难。另外，监管机构通常要求对预期用于药物用途的化合物中的副产物进行详细的分析。这一要求使得量产的成本过高。

有报道称光延反应包含了在其他试剂中使用膦和偶氮二羧酸酯加入新的官能团，通常是酯，到伯醇或仲醇。有报道称反应的机理很复杂，且对反应中间产物的认定存在争议。例如，参见But,T.和P.Toy(2007)Chem.Asian J.,2:1340；以及Swamy,K.C.等人(2009)Chem.Rev.,109:2551。这使得某些光延反应的产物难以预测。