[发明专利]一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法在审
| 申请号： | 201810255340.7 | 申请日： | 2018-03-26 |
| 公开（公告）号： | CN108250237A | 公开（公告）日： | 2018-07-06 |
| 发明（设计）人： | 郑长春;李伦波;钱宝琛;张冬梅;慕东;宋倩 | 申请（专利权）人： | 山东鲁抗医药股份有限公司 |
| 主分类号： | C07F9/6561 | 分类号： | C07F9/6561 |
| 代理公司： | 北京高沃律师事务所 11569 | 代理人： | 刘奇 |
| 地址： | 272000 山*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 替诺福韦 制备 析晶 氯甲基碳酸异丙酯 甲基吡咯烷酮 三烷基胺类 转移催化剂 粗品溶解 富马酸盐 取代反应 乙酸乙酯 析出 缚酸剂 异丙醚 粗品 收率 养晶 | ||
1.一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)将替诺福韦的N-甲基吡咯烷酮溶液与氯甲基碳酸异丙酯、相转移催化剂、三烷基胺类缚酸剂混合，进行取代反应，得到替诺福韦二吡呋酯粗品；
(2)将所述替诺福韦二吡呋酯粗品溶解于乙酸乙酯中，降温进行析晶；当有晶体析出时，将异丙醚加入至开始析晶的体系中，进行恒温养晶，得到替诺福韦二吡呋酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四甲基溴化铵、甲基三乙基溴化铵、四丁基氟化铵或四丁基氯化铵。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三烷基胺类缚酸剂为三乙胺、三正丁胺或二异丙基乙基胺。
4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的温度为45～55℃，所述取代反应的时间为4～5h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述替诺福韦的质量与乙酸乙酯的体积之比为1g:2～3mL。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述析晶的温度为10～15℃。
7.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述乙酸乙酯与异丙醚的体积比为1:1～10。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述恒温养晶的温度为10～15℃，所述恒温养晶的时间为3～4h。
9.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照权利要求1～8任一项所述的制备方法制备替诺福韦二吡呋酯；
(2)将所述替诺福韦二吡呋酯与富马酸在异丙醇中进行成盐反应，然后析晶，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述成盐反应的温度为48～52℃。
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