[发明专利]一种肿瘤转移药物治疗的靶标及其应用

说明书

本发明涉及生物技术和医药领域，具体公开了PRAK作为药物靶标在筛选抑制或预防肿瘤细胞转移的药物中的应用。本发明基于对PRAK作为肿瘤细胞转移靶标的发现，进一步提供了可抑制或预防肿瘤细胞转移的药物，所述药物的活性成分可降低PRAK表达水平或抑制PRAK生物活性，通过调控细胞迁移、HIF1α、MMP2和/或EMT系列分子的表达和/或功能，实现对肿瘤细胞转移的抑制或预防。

技术领域

本发明涉及生物技术和医药领域，具体地说，涉及PRAK作为药物靶标在筛选抑制或预防肿瘤细胞转移的药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤容易发生转移，其方式有四种：1、直接蔓延到邻近部位；2、淋巴转移：原发癌的细胞随淋巴引流转移到各级淋巴结及远隔部位如肺、肝、骨、脑等处，形成继发性肿瘤；3、血行转移：癌细胞进入血管，在血管内，或随血流转移至远隔部位如肺、肝、骨、脑等处，形成继发性肿瘤；4、种植：瘤细胞脱落后种植到另一部位，如内脏的癌播种到腹膜或胸膜上。恶性肿瘤转移对疾病转归有重大影响。

据估计，90％肿瘤病人的死亡是源于转移。因此，人们一直致力于研究如何抑制/预防肿瘤细胞的转移。

P38-调节/活化蛋白激酶(PRAK，也称MK5)是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族成员之一。它作为p38MAPK下游底物，本身也是一种激酶，能催化多种底物，如HSP27、ERK3/4、14-3-3ε、p53、FOXO3、Rheb等的磷酸化，参与调控细胞应激、代谢、运动、生长、衰老等生命过程。例如，在能量耗竭等状态下，p38被激活，进而活化PRAK，后者催化Rheb磷酸化，导致mTORC1的活性被抑制，从而调控细胞代谢。关于其在肿瘤形成中的作用，现有研究表明，PRAK一方面通过促进细胞衰老抑制肿瘤的发生，另一方面又通过诱导血管形成加快业已形成的肿瘤的发展。但其在肿瘤转移中的作用还不得而知。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种肿瘤转移药物治疗的靶标及其应用。

为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：

本发明首先提供了PRAK作为药物靶标在筛选抑制或预防肿瘤细胞转移药物中的应用。

进一步地，本发明提供了PRAK的抑制剂在制备抑制或预防肿瘤细胞转移药物中的应用。

所述抑制剂表现为降低PRAK表达水平或抑制PRAK生物活性。其中，所述抑制剂包括但不限于特异性或非特异性降低PRAK的表达水平或使PRAK生物活性失活的抑制剂。即只要利用降低PRAK的表达或使PRAK生物活性降低而实现肿瘤细胞转移的抑制或预防的药物，均属于本发明的保护范围。

可选地，所述抑制剂可选自化学药物、生物大分子、多肽、单链抗体、反义寡聚核苷酸、小发夹RNA、小干扰RNA、基因编辑体系。

其中，所述化学药物包括可降低PRAK表达水平或抑制PRAK生物活性的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明在研究过程中，在现有技术中发现了一种用于治疗变性和炎性疾病的[1.2.4]三唑并[1.5-a]吡嗪化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药以及其立体异构体、同位素变体和互变异构体(由公开号为CN101454326A的专利申请记载)，以及一种用于治疗变性和炎性疾病的咪唑并[1.2-a]吡嗪化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药以及其立体异构体、同位素变体和互变异构体(由公开号为CN102036997A的专利申请记载)，可作为PRAK的抑制剂，抑制PRAK的生物活性，降低肿瘤细胞迁移能力，并调控HIF1α、MMP2以及EMT系列分子的表达和功能，实现对肿瘤细胞转移的抑制或预防。即本发明提供了该化合物及其药用组合物的新用途，将其用于肿瘤细胞转移的抑制或预防。

进一步地，本发明通过大量客观试验探究机理，发现所述抑制剂通过抑制PRAK生物活性，降低肿瘤细胞迁移能力，并调控HIF1α、MMP2和/或EMT系列分子的表达和/或功能，实现对肿瘤细胞转移的抑制或预防。