[发明专利]一种门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种式(I)所示的门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物(化学名：(S)‑2，5‑二氨基戊酸‑(S)‑2‑氨基丁二酸盐)的新晶型。式(I)：该晶型用粉末X射线衍射图谱进行表征。本发明还提供了所述门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的晶型的制备方法。本发明的门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物晶型在稳定性方面具有非常明显的优势，即使储存24个月后产品晶型及外观色泽稳定，体积也未发现明显变化，因而在制药工业上具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体的说，涉及一种门冬氨酸鸟氨酸式(I)复盐化合物，化学名：(S)-2，5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐的新晶型及其制备方法。

背景技术

肝性脑病是肝硬化的严重并发症，死亡率较高。肝性脑病与血氨升高，支链氨基酸与芳香氨基酸比例失调以及假性神经递质等因素有关，其中氨中毒学说被认为是发病的经典学说。肝性脑病患者降低血氨的治疗主要是通过减少体内氨的生成和吸收，促进氨代谢，恢复肝细胞的功能来完成。门冬氨酸鸟氨酸能显著降低血氨水平，改善肝功能，缓解肝性脑病患者的各种神经精神症状，是治疗各种肝病所致肝性脑病，治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救的理想药物之一。门冬氨酸鸟氨酸最先于20世纪70年代在德国用于临床，1991年收载德国药典。美国FDA批准其用于治疗肝性脑病，并被FDA推荐为治疗肝性脑病的首选用药，在国际医学界获得极高的临床评价。

门冬氨酸鸟氨酸(L-Ornithine-L-Asparate)复盐化合物，化学名：(S)-2，5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐，是由L-鸟氨酸和L-门冬氨酸经反应成盐得到，其结构式如下：

门冬氨酸鸟氨酸的制备方法和治疗用途在早期专利文献DE4020980就已经有了描述。但是关于其物质存在状态(即晶型)报道的文献很少见到。本申请的发明人在重复现有技术中的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法的过程中发现，按照现有技术中的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法得到的门冬氨酸鸟氨酸产品，稳定性不够，在保存的过程中容易发生变色、产品容易膨胀等问题，给产品的存储带来了很大的难度。更为不便的是现有技术中的门冬氨酸鸟氨酸的制备方法得到的门冬氨酸鸟氨酸不耐高温，无法采用国际通行的终端过度杀灭灭菌方式(即无菌保证水平F0值大于12)来提供无菌保证，导致存在较大的用药安全隐患。而我国是病毒性肝炎的高发区，目前，我国约有300万慢性肝炎病患者，每年死于肝病的有50万人左右。庞大的患者群体造就了诱人的肝病治疗药物市场，也导致用药安全隐患问题更为严重。

鉴于门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的药学价值和目前还存在的上述技术缺陷，有必要研发新的晶型制备方法，以获得稳定性好的门冬氨酸鸟氨酸。

发明内容

本申请人现已开发了获得完好的、稳定性好、可重现的晶型的方法，该晶型在溶出和方便配制方面显示出有价值的特性。更为重要的是该晶型具有非常显著的稳定性，允许其最适宜储存而无特别的防护，这在制药工业构成了最重要的优势。

本发明的第一个目的是提供一种门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物晶型，为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种式(I)所示的门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的晶型，

所述门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的晶型通过X-射线粉末衍射图表征，应用粉末射线衍射计(Cu/K)测定，并且以术语晶面间距d、布拉格2θ角和相对强度I(以相对于最强射线的百分数表示)表示如下表：

根据本发明，所述门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物的晶型通过附图1所示的X-射线粉末衍射图表征，

进一步地，所述门冬氨酸鸟氨酸复盐化合物通过附图2至附图4所示的核磁共振HNMR、CNMR和H-HCOSY表征。