[发明专利]一种癸氧喹酯中间体3-乙氧基-4-癸氧基苯胺的合成方法

说明书

本发明公开一种癸氧喹酯中间体3‑乙氧基‑4‑癸氧基苯胺的合成方法，以2‑乙氧基苯酚为原料，经癸烷基化、溴化、与邻苯二甲酰亚胺钾缩合水解即得3‑乙氧基‑4‑癸氧基苯胺。本发明所述的路线无需经过高危工艺，且收率高，产品纯度高。

技术领域

本发明涉及化工合成领域，具体涉及一种癸氧喹酯中间体3-乙氧基-4-癸氧基苯胺的合成方法。

背景技术

癸氧喹酯是一种新型的喹诺酮类高效畜禽用抗球虫药，俗称地可喹酯、乙癸氧喹酯、敌球素、地考喹酯、苄氧喹甲酯，原药为类白色或微黄色结晶性粉末，在氯仿或乙醚中极微溶解，在水或乙醇中不溶，具有独特的抗球虫活性，抗球虫活性效果强于马度米星铵，尼卡巴嗪+乙氧酰胺苯甲酯，甲基盐霉素，研究表明，癸氧喹酯能有效地击溃球虫的抗药性，临床上用于防治对禽类危害最大的柔嫩艾美耳球虫(E.tenella)、巨型艾美耳球虫(E.maxima)、堆型艾美耳球虫(E.acerVulina)、毒害艾美耳球虫(E.necatrix)、布氏艾美耳球虫(E.brunetti)、变位艾美耳球虫(E.mivati)等6种球虫引起的家禽球虫病。还可防治牛、羊等家畜体内的新孢子虫病及反刍动物的小球隐孢子虫病等；对幼龄山羊还可提高其增重率和产奶量。

癸氧喹酯中间体3-乙氧基-4-癸氧基苯胺是癸氧喹酯合成的重要中间体，目前合成路线主要有两条：(1)以邻二苯酚为原料，经缩合、硝化、碱解去掉一个乙基、上癸基再加氢还原得到氨基得到3-乙氧基-4-癸氧基苯胺，该路线存在硝化和加氢两道高危工艺；

(2)CN107382855中采用重氮偶合得到3-乙氧基-4-癸氧基苯胺，避开硝化和加氢还原，但重氮化反应也是高危工艺，且副反应多不易控制。

综上，目前存在的3-乙氧基-4-癸氧基苯胺合成工艺均需要经过高危工艺，条件苛刻，对设备要求高，如何避免生产过程中的反应危险性，设计一种安全且适用于工业化大生产的路线是3-乙氧基-4-癸氧基苯胺制备中急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种癸氧喹酯中间体3-乙氧基-4-癸氧基苯胺的合成方法，无需经过高危工艺，且收率高，产品纯度高。

本发明所提供的一种癸氧喹酯中间体3-乙氧基-4-癸氧基苯胺的合成方法，以2-乙氧基苯酚为原料，经癸烷基化、溴化、与邻苯二甲酰亚胺钾缩合水解即得3-乙氧基-4-癸氧基苯胺；其反应路线如下：

本发明还提供的一种更为详细的癸氧喹酯中间体3-乙氧基-4-癸氧基苯胺的合成方法，包括如下步骤：

(1)2-乙氧基苯酚与溴癸烷进行烷基化反应，生成邻乙氧基苯癸醚和溴化钾；

(2)步骤(1)生成的邻乙氧基苯癸醚和溴化钾中补加一定量的溴化钾，加入相转移催化剂并通入氯气，反应生成3-乙氧基-4-癸氧基溴苯；

(3)3-乙氧基-4-癸氧基溴苯与邻苯二甲酰亚胺钾进行缩合反应，水解，得到3-乙氧基-4-癸氧基苯胺。

进一步的，本发明步骤(1)中烷基化反应的溶剂为非离子型质子溶剂，例如可以为DMSO、环丁砜或DMF，优选DMF。

进一步的，本发明步骤(1)中2-乙氧基苯酚与溴癸烷的摩尔比为1:1～3优选为1:1.1～2，最优选为1:1.15。在此范围内，无水解产生的杂质，反应生成的目标产物邻乙氧基苯癸醚收率较高。

进一步的，本发明步骤(1)具体为邻羟基苯乙醚在DMF中与溴癸烷进行烷基化反应，减压蒸去过量的溴癸烷和大部分DMF，生成邻乙氧基苯癸醚和溴化钾。