[发明专利]化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及多肽合成领域，特别涉及化合物及其制备方法和应用。本发明合成反应载体1/2/3用于液相合成血管紧张素Ⅱ。采用反应载体在保护C端的同时，可以有效的增加全保护肽在有机溶剂，如CHCl₃中的溶解性，降低全保护肽在水溶液的溶解性；以反应载体1/2/3为原料，通过液相合成方法，可以减少传统液相合成中的每一步合成都要纯化的步骤，提高生产的效率；采用本发明提供的合成方法可以有效的减少固相合成中有机溶剂(DMF、DCM)的用量，达到减废的效果。

技术领域

本发明涉及多肽合成领域，特别涉及化合物及其制备方法和应用。

背景技术

血管紧张素是一类具有极强的缩血管和刺激肾上腺皮质分泌醛固酮等作用的肽类物质，参与血压及体液的调节。可分为血管紧张素Ⅰ-Ⅶ。

血管紧张素Ⅱ是血管紧张素中最重要的组成部分。人体的血管平滑肌、肾上腺皮质球状带细胞以及脑的一些部位、心脏和肾脏器官的细胞上存在有血管紧张素受体。血管紧张素Ⅱ与血管紧张素受体结合，引起相应的生理效应。血管紧张素作用于血管平滑肌，可使全身微动脉收缩，动脉血压升高。血管紧张素Ⅱ是已知最强的缩血管活性物质之一。作用于外周血管，使静脉收缩，回心血量增加，作用于中枢，引起渴觉。

La Jolla Pharmaceutical公司血管紧张素Ⅱ制剂LJPC-501正在被开发用于治疗儿茶酚胺抗性低血压(CRH)患者。

血管紧张素Ⅱ的结构如式Ⅰ所示：

关于血管紧张素Ⅱ的制备方法，目前，常规短肽的的合成方法还可以采用Fmoc固相合成的方法。固体合成的缺点：需要采用固体载体并通过过量投料保证反应完全，成本较高；合成过程中树脂需要反复的洗涤，需要大量的有机溶剂如DMF、DCM；固相合成方法的合成规模受设备的影响较大，难以放大；传统液相合成的缺点：液相反应完成之后，需要的化合物和副产物都一起在反应混合物中，每一步合成完都需要纯化后再进行下一步合成导致操作比较繁琐，收率相对较低。

因此，提供一种操作简便、收率较高的血管紧张素Ⅱ的制备方法具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了化合物及其制备方法和应用。本发明合成反应载体1/2/3用于液相合成血管紧张素Ⅱ。采用反应载体在保护C端的同时，可以有效的增加全保护肽在有机溶剂，如CHCl₃中的溶解性，降低全保护肽在水溶液的溶解性；以反应载体1/2/3为原料，通过液相合成方法，可以减少传统液相合成中的每一步合成都要纯化的步骤，提高生产的效率；采用本发明提供的合成方法可以有效的减少固相合成中有机溶剂(DMF、DCM)的用量，达到减废的效果。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了化合物，其特征在于，其结构如式Ⅱ所示：

其中，R₁、R₂独立选自H或

在本发明的一些具体实施方案中，化合物的结构如式IV(反应载体1)、式Ⅴ(反应载体2)、式Ⅵ(反应载体3)所示：

本发明还提供了所述的化合物的制备方法，取式Ⅲ所示化合物经卤代反应后，与对羟基苯烷酸酯发生成醚反应，再经还原反应即得。

其中，R₁、R₂独立选自H或

在本发明的一些具体实施方案中，式Ⅲ所示化合物包括式Ⅶ(原料1，制备反应载体1)、式Ⅷ(原料2，制备反应载体2)、式Ⅸ所示化合物(原料3，制备反应载体3)。