[发明专利]磷酸盐类衍生物及其用途

说明书

本发明公开了一种具有下述通式(I)的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药分子，其中D选自：本发明还公开了上述化合物在制备预防和/或治疗癌症及代谢性酸中毒引起的疾病的药物中的用途。本发明还公开了上述化合物在制备抑制癌症转移的药物中的用途。本发明的化合物，能通过调整肿瘤微环境的酸性，有效抑制癌细胞的增殖与转移，使临床癌症治疗取得更好效果，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种作为抑制肿瘤增殖和转移的磷酸盐类衍生物及其用途。

背景技术

实体肿瘤的微环境特征包括胞外低pH、低氧浓度、高葡萄糖吸收率。三者密切关联，相互协同，促使肿瘤的发生、增殖、侵袭与转移。糖代谢有2种途径，线粒体氧化磷酸化&糖酵解。正常细胞通过有氧循环线粒体氧化磷酸化；癌细胞代谢通过糖酵解(无氧和有氧糖酵解)。研究发现肿瘤细胞对葡萄糖的摄取量极高，PET(正电子发射断层显像)就是利用了这一原理，采用2-¹⁸F-2-脱氧葡萄糖来显像。恶性肿瘤增殖迅速，消费葡萄糖同样很多，所以放射性药剂的聚集也多，因而能照出它。癌细胞生长很快，过快的生长使得细胞经常处于一种缺氧状态，于是癌细胞就关闭了需要线粒体的有氧氧化，能量则通过葡萄糖的无氧酵解提供。葡萄糖代谢至丙酮酸后不再通过线粒体的三羧酸循环进行有氧氧化，而是通过乳酸脱氢酶(LDH)，转变成乳酸排出细胞。缺氧也自然加剧了糖酵解，而糖酵解的终产物是乳酸。癌细胞的异常代谢造成肿瘤组织酸性环境。癌细胞在酸性环境里更能茁壮成长。糖酵解产生的乳酸极大地促进了癌细胞对正常细胞的侵略性，以及对癌细胞自身的适应性和调节性。缺氧酸性微环境介导肿瘤对常规化疗和放疗的耐药在免疫治疗耐药中也起到非常重要的作用。

恶性肿瘤的周边微环境的pH(pHe)在6.5-6.9，核心可到6.2，而正常细胞在7.3-7.5。正常人的唾液pH6.5-7.4，而癌症病人可低至4.5-5.7。

恶性肿瘤的周边酸性微环境主要通过以下几方面产生：Wargurg效应导致乳酸聚集,缺氧驱动碳酸酐酶和质子转运蛋白的功能,二者结合会引起肿瘤细胞外部环境pH降低；肿瘤细胞摄取大量的葡萄糖后，高效率的糖酵解生成的大量乳酸，可通过单羧酸转运泵(MCT)转运至肿瘤微环境中；胞内产生的CO2通过弥散作用排到胞外，由于肿瘤组织细胞缺氧，激活缺氧诱导因子1(hypoxia-inducible fac-tor 1，HIF-1)诱导肿瘤细胞高表达CA-Ⅸ，催化CO2和H2O反应生成碳酸。因此糖酵解和缺氧是肿瘤细胞酸性微环境的主要途径(现代生物医学进展2014，Vol.14 NO.19，3775-3777)。

乳酸有两种：L-乳酸和D-乳酸。癌细胞中产生的乳酸大部份是D-乳酸。癌就是细胞内D-乳酸浓度过高，甲基乙二醛浓度过低而形成。有观点认为，正常情况下肠黏膜对D-乳酸有屏障作用，产生出的大量D-乳酸通过粪便被排出体外，所以一般情况下不会生癌；只有在肠黏膜受损、肠手术、肠炎的情况下，肠黏膜的通透性增加，D-乳酸就会进入到血液中，进入到血液中的D-乳酸是患癌的第一步，所以90％以上的癌症患者先前都是长期的肠胃不适、长期便秘、长期肠炎；进入到血液中的D-乳酸还不一定会生癌，因为细胞膜对D-乳酸也有屏障作用，如果此时细胞出现炎症、脓肿、溃疡或者手术、创伤等，细胞膜的屏障作用消失了，D-乳酸就会进入到细胞内，这是患上癌的第二步；进入到细胞内的D-乳酸达到一定量时，就会激活胰岛素，胰岛素又会激活乙二醛酶，乙二醛酶又把甲基乙二醛转化为D-乳酸，这时癌症就形成了。这就是患癌三部曲。这里形成了一个恶性循环，在化学上叫做自动催化反应，谁也控制不了。自动催化反应有一个特性：就是只要有原料供应，不断摄入葡萄糖，它的反应速度就会越来越快，永远不会自动停止。其结果是：D-乳酸浓度很高，甲基乙二醛浓度很低，两者不平衡是癌症发生的根本原因。