[发明专利]一种索拉非尼化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种索拉非尼化合物的制备方法。本发明采用2‑氯‑5‑氨基三氟甲苯与氰酸钠反应制得化合物Ⅲ，4‑溴苯酚(化合物Ⅳ)与化合物Ⅴ反应制得化合物Ⅵ，化合物Ⅵ与化合物Ⅲ反应得终产品索拉非尼(Ⅰ)。该反应所用原料廉价易得，工艺路线简单，总收率高，副产物少，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物的合成领域，具体涉及抗肿瘤药物索拉非尼化合物的制备方法。

背景技术

索拉非尼(sorafenib)是由德国Bayer和Onxy公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。

索拉非尼的化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，具有式I所示的化学结构：

目前关于索拉非尼合成路线和制备方法报道情况如下：

1、专利WO0042012、WO2006034796、WO2006089150、WO2007059154、WO2007053574、US7235576等报道路线如下：

在最后一步反应中，现有技术将化合物2与异氰酸酯化合物5反应制得化合物1，但在制备化合物5中常用到光气等剧毒性气体，存在操作繁琐，反应时间长、分离纯化困难等问题，且异氰酸酯化合物5存在稳定性差，容易生成对称脲副产物。

同时，化合物2与化合物6反应制备化合物1，化合物6的制备使用N，N-羰基二咪唑(CDI)制备，而N，N’-羰基二咪唑不稳定(CDI)，十分容易水解，且价格昂贵，不适合用于工业化生产。

2、专利CN 102875460A、US7351834报道的合成路线：

该路线以2-吡啶甲酸为起始原料，经氯取代、甲醇解、酰胺化得到中间体4-氯-2-(甲基氨甲酰基)吡啶7。然后7与对氨基苯酚发生亲核取代反应，形成具有醚类结构的产物8，这一步反应中，对氨基苯酚结构中的氨基和酚羟基与化合物7的亲核取代反应之间有一个竞争，导致产品收率降低。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的索拉非尼化合物制备方法，该制备方法起始原料廉价易得，工艺路线简单，总收率高，副产物少，适合工业化生产。

本发明合成路线如下：

一种索拉非尼化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

a、2-氯-5-氨基三氟甲苯与氰酸钠反应制得化合物Ⅲ；

b、4-溴苯酚(化合物Ⅳ)与化合物Ⅴ反应制得化合物Ⅵ；

c、化合物Ⅵ与化合物Ⅲ在催化剂、配体、碱及有机溶剂中反应制得终产物索拉非尼(Ⅰ)。

其中，步骤a中2-氯-5-氨基三氟甲苯与氰酸钠反应的摩尔比为1:1-2；反应温度为20-50℃，进一步优选的反应温度为40-50℃，反应时间为1-2h。