[发明专利]一种N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸的合成方法

说明书

本发明涉及一种N‑取代苯酐‑(S)‑异丝氨酸的合成方法，该方法包括使(S)‑异丝氨酸和邻苯二甲酸酐在石油醚/正己烷/正庚烷与DMF的混合溶剂下进行回流分水反应。本发明选用上述混合溶剂取代现有技术中的甲苯与DMF混合溶剂，反应温度较低，避免了副反应发生，所得产品纯度更高，收率更高，同时所用溶剂可重复使用，后处理操作简单，节约了成本，降低了能耗，环境污染小，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及一种N-取 代苯酐-(S)-异丝氨酸的合成方法。

背景技术

N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸是合成新型氨基糖苷类抗生素异帕米星的关键中间体，异 帕米星是通过在庆大霉素B的衍生物的氨基上引入(S)-异丝氨酸合成的，即庆大霉素B 衍生物的氨基与(S)-异丝氨酸的羧基反应，但(S)-异丝氨酸的氨基需先用邻苯二甲酰基 保护。

美国专利US5442047报道了以(S)-异丝氨酸(式1)，邻苯二甲酸酐(式2)为原 料，以甲苯，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，三乙胺为催化剂，反应制备得到N-取代苯 酐-(S)-异丝氨酸(化合物3)，反应式如下：

该方法所用溶剂为甲苯，DMF混合溶剂，但该回流分水反应温度高，会产生较多的副 产物，所得产品纯度较低，而后处理难以去除所得副产物，对产品质量有很大影响。此外， 现有技术中使用的甲苯毒性大，环境污染严重，重复使用回收率低，操作复杂。

因此，寻找一条能减少副反应的发生，使合成得到的化合物3纯度和收率更高，杂质含 量更低，能耗降低，环境污染小，易于工业化生产的工艺路线很有必要。

发明内容

本发明提供了一种高纯度、高收率和低能耗的N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(化合物3)的 合成方法，所述方法包括：(S)-异丝氨酸(式1)与邻苯二甲酸酐(式2)进行回流分水反应，所述回流分水反应的溶剂为低沸点烷烃与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂， 所述的低沸点烷烃选自石油醚、正己烷、正庚烷的一种或几种，优选石油醚。

在优选的实施方案中，所述的低沸点烷烃与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1-10:1， 优选2:1-3:1。

在优选的实施方案中，所述的混合溶剂与(S)-异丝氨酸的体积质量比为5:1-30:1(单位 为L/Kg)，优选10:1(单位为L/Kg)。

在优选的实施方案中，所述的(S)-异丝氨酸和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:0.95-1:1.05。优选1:1。

在优选的实施方案中，所述回流分水反应的催化剂为三乙胺，所述的三乙胺与(S)-异丝 氨酸的摩尔比为1:5-1:20，优选1:10。

在优选的实施方案中，所述回流分水反应的反应温度为70-95℃，优选75-85℃

在优选的实施方案中，所述回流分水反应的反应时间为6-20小时，优选10-12小时。

在优选的实施方案中，所述方法进一步包括：回流分水反应结束后，将反应体系降温至 20-30℃，静置分层，取下层，向下层中加入水和盐酸，降温、搅拌、过滤，干燥即得N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸。

在优选的实施方案中，所述水与(S)-异丝氨酸的体积质量比为20:1-30:1(单位为L/Kg)。

在优选的实施方案中，所述盐酸的浓度为1-3mol/L，所述盐酸与(S)-异丝氨酸的体积质 量比为3:1-10:1(单位为L/Kg)。

按照现有工艺，在制备化合物3的过程中，以甲苯和DMF为混合溶剂进行回流分水反 应，在高温下化合物3的羟基会脱掉一分子水，产生杂质化合物4，结构式如下所示。