[发明专利]一种医药中间体1;2;4-三甲氧基苯的合成方法

说明书

本发明公开了一种医药中间体1,2,4一三甲氧基苯的合成方法，1,2,4‑苯三酚醋酸酯、甲醇、氢氧化钾、硫酸二甲酯、碳酸钾、2‑氨基对苯二甲酸、四氯化锆和对苯二甲醛为主要原料，采用2‑氨基对苯二甲酸和四氯化锆超声辅助合成纳米催化剂，使得反应物分子和产物分子能够自由自由吸附和脱附，完成扩散的同时对产物具有较高选择性，通过和对苯二甲醛的schiff base改性反应可以提高催化剂对有机分子1,2,4‑苯三酚醋酸酯的催化活性，降低中间体合成反应体系的能垒，加快了反应速率，本发明中间体合成过程中严格控制混合液PH和硫酸二甲酯的滴加速度，并用二氯甲烷多次萃取提纯，产物的收率大幅提高，节约了生产成本和时间，对1,2,4一三甲氧基苯合成反应具有优异的催化效果。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法,属于催化技术领域。

背景技术

目前国内外都处于探索研究阶段，一些早期白内障，临床用药以后病情会减慢发展，视力也稍有提高，白内障的早期进展至成熟是一个较漫长的过程，它有可能自然停止在某一发展阶段而不至于严重影响视力。早期白内障可口服维生素C、维生素B2、维生素E等，也可用一些药物延缓病情发展。通常一些中期白内障患者，用药后视力和晶状体混浊程度也可得到一定改善，白内停(Catalin)化学名为1-羟基-5-氧-5H-吡啶骈-(3，2-a)-吩噁嗪-3-羧酸(1-hydroxy-5-oxo-5H-pyrido(3,2-a )-phenoxazine-3-carboxylic acid)是临床治疗白内障的重要药物.1954年首次报道了白内停的合成，该化合物的合成步骤多，由于老的路线操作繁杂，部分中间体需层析纯化，产品铁盐检查也很难达标。虽然后来有专利报道了某些改进方法，但对整条路线的工艺过程无大影响。为了使产品质量稳定，收率提高，本文发明了一种高效合成白内停重要中间体1,2,4-三甲氧基苯的合成方法，具有优异的收率，大幅降低了传统工艺的合成时间，提高了生产效率。

发明内容

本发明的目的在于提供一种医药中间体1,2,4-三甲氧基苯的合成方法，该方法在优化条件下能催化1,2,4-苯三酚醋酸酯和硫酸二甲酯反应,具有较高的产物收率。

一种医药中间体1,2,4-三甲氧基苯的合成方法，该方法包括以下步骤：

步骤1、将30g 1,2,4-苯三酚醋酸酯和120ml甲醇加到通氮气的四口烧瓶中，加入3.5gUiO-66纳米催化剂搅拌均匀，加热至40℃，缓慢加入66.6g 30%的氢氧化钾溶液，水解8min，TLC检测，水解完全后，缓慢滴加90g硫酸二甲酯，用碳酸钾溶液控制pH=8.5；

步骤2、硫酸二甲酯滴加完毕，升温至60℃，搅拌30 min，停止加热，然后加入30ml去离子水，终止反应；

步骤3、将上述反应物搅拌降至室温，并保证其pH=8.5，用150ml二氯甲烷萃取两次，分液，合并有机相，有机相用60ml水洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得棕色油状产物1,2,4-三甲氧基苯。

所述的改性UiO-66纳米催化剂制备方法如下：

步骤1、取2.0g 2-氨基对苯二甲酸和0.5g四氯化锆放入5ml N,N-二甲基甲酰胺中溶解,再加入10ml 浓度为0.1mol·L^-1的盐酸,充分搅拌后再超声15分钟得混合溶液；

步骤2、将上述混合溶液转入水热反应釜中,加热至120℃并保持此温度48小时,自然冷却至室温,经过滤后,用乙醇洗涤后进行干燥,得到白色固体粉末UiO-66-NH₂；

步骤3、取3.0g上述白色粉末分散在20ml乙醇溶液中再加入1.5g对苯二甲醛得混合溶液,将此混合溶液回流10小时冷却至室温,经过滤后,并用乙醇洗涤后进行干燥,得到黄色固体粉末；