[发明专利]厚朴酚系列衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及厚朴酚系列衍生物及其制备方法和用途。本发明的厚朴酚系列衍生物主要为厚朴酚的5位的取代衍生物，厚朴酚系列衍生物结构式如式Ⅰ。本发明还提供了该厚朴酚系列衍生物的制备方法和用途。本发明提供的厚朴酚系列衍生物通过细胞毒性试验证明了该类化合物具有很好的抗肿瘤活性，在制备治疗癌症的药物中具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及厚朴酚系列衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

厚朴酚(Honokiol)具有多种药理活性，随着Honokiol脂质体已获批进入1期临床试验，其抗肿瘤活性更是值得关注。然而，Honokiol的生物利用度低，其口服抗肿瘤活性受到限制，目前多数报道的体内抗肿瘤活性均以静脉给药，为了获得活性高，生物利用度较好的抗肿瘤化合物，我们对厚朴酚进行改性，期望能够找到高效低毒、可口服的抗肿瘤化合物。

我们从中药厚朴分离了一些化合物，并测定其抗肿瘤活性，其中化合物D在人肝癌细胞系HepG2和人肺癌细胞系H1795上IC₅₀值分别为15.85μM和16.60μM，优于Honokiol的33.88μM和30.20μM，约为Honokiol的两倍。化合物D为天然产物，以其结构为基础将更有希望合成生物利用度高的抗肿瘤活性化合物。

受此启发，我们将模拟化合物D的骨架结构来设计Magnolol系列化合物。经过试验，依据化合物D为先导化合物，保留化合物D结构中的Magnolol结构，然后在一个酚羟基的邻位引入基团，制备得到了Magnolol系列化合物，并且对这些化合物进行体内外抗增殖活性测试，以期望能获得高效低毒、可口服的抗肿瘤化合物。

发明内容

本发明提供了一种厚朴酚系列衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：

其中，R为-OH、卤素、-COOH、-CN、-CF₃、-NO₂、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、或取代的5～10元饱和或不饱和杂环，所述的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；所述取代5～10元饱和或不饱和杂环的取代基为-H、-OH、C1～C8烷基、酮基、羟基取代的C1～C8烷基、-NH₂、C1～C8醚基、苯基、苄基或C2～C8烯基；a＝0～4；

R₁、R₂独立的为-H、C1～C8烷基或5～10元饱和杂环，所述的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；

R₃为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或C2～C8烯基；

R₄为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基或R₅、R₆独立的为-H或C1～C8烷基。

作为本发明的优选技术方案，上述厚朴酚系列衍生物中，R为-OH、卤素、-COOH、-CN、-CF₃、-NO₂、C1～C8烷基、C3～C8环烷基、或取代的5～6元饱和杂环，所述的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；所述取代5～6元饱和杂环的取代基为-H、-OH、C1～C8烷基、羟基取代的C1～C8烷基、-NH₂、C1～C8醚基、苯基、苄基或C2～C8烯基；a＝0～4；

R₁、R₂独立的为-H、C1～C8烷基或5～10元饱和杂环，所述的杂原子为N、O、S，杂原子个数为1～3个；

R₃为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或C2～C8烯基；