[发明专利]一类具有抗菌活性的靛红母核螺环化合物及其合成方法

说明书

本发明公开了结构式（I）所示的一类具有抗菌活性的靛红母核螺环化合物，其中R₁选自氢、卤素或C1‑C3的烷基；R₂选自C1‑C3的烷基，苄基；R_3，R₃’选自氢、苯基。该类化合物以靛红或靛红衍生物、脂肪醇和双羰基化合物为原料，在强酸型阳离子交换树脂、二茂铁和醋酸钯催化下于有机溶剂中加热合成。该类物质结构新颖，反应条件温和，适用于工业化生产。经抗菌活性测试表明该类型化合物有较好的抑菌作用，具有很好的医药开发价值。

本发明涉及一类具有抑菌活性的靛红母核螺环化合物及其合成方法，属于医药化学领域。

背景技术

靛红是广泛存在于动植物以及人体的活性物质，本身具有抗菌作用，也是我国自行研制开发的Ⅰ类抗癌新药靛红化学二聚体的前体。目前有大量研究对以靛红为原料进行结构修饰得到的吲哚醌衍生物的抗菌活性进行研究。苗延青等人通过靛红与4-氨基安替吡啉的缩合反应获得一种对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌等具有抗性的化合物，合成路线如下式所示。

冷海军等人对5种靛红衍生物的体外抗菌活性研究，发现部分靛红衍生物（化合物1-4）存在良好的抗革兰氏阳性菌的活性，但对革兰氏阴性菌的抗菌活性则弱于靛红，推断其结构中3位羰基是靛红类化合物发挥抗菌作用的关键位点，通过对该位点进行改造获得其他全新的靛红衍生物，对发展新型抗菌药物具有重要的意义。

螺环化合物已经广泛应用于医药和农药方面，而杂螺环化合物在螺环化合物中占举足轻重的地位，目前氮杂螺环化合物已经被用于治疗尿毒症、帕金森、抑制胃酸分泌以及镇痛消炎等疾病。由于螺环化合物存在螺共轭和异头效应，使得某些化学性质不稳定的化合物（取代基在α-键上）变得较为稳定，这一特点可能是其药物活性高的原因之一。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有抗菌活性的靛红母核螺环化合物。

本发明实现过程如下：

结构通式（I）所示化合物，

R₁选自氢、卤素或C1-C3的烷基；

R₂选自C1-C3的烷基、苄基；

R_3、R₃’选自氢、苯基。

具体来说，化合物结构式为：

。

结构通式（I）所示化合物的制备方法，

R₁选自氢、卤素或C1-C3的烷基；R₂选自C1-C3的烷基、苄基；R₃选自氢、苯基。

反应原料靛红衍生物a、脂肪醇b和双羰基化合物c的摩尔比为1：（1~1.5）：（1~1.5），加入有机溶剂，在强酸型阳离子树脂、二茂铁和醋酸钯催化下，在60~110℃充分反应，反应完成后，经减压浓缩、过滤、柱层析分离提纯，干燥得到目标产物。

反应原料靛红衍生物a、脂肪醇b和双羰基化合物c的摩尔比优选为1：（1~1.2）：（1~1.2）。

所述有机溶剂选自苯、四氯化碳、甲苯、THF，优选为甲苯。

所述强酸型阳离子交换树脂（交联为7%的苯乙烯·二乙烯共聚体上带有磺酸基(-SO₃H)的阳离子交换树脂）选自007×7、001×7FC或001×7MB，优选为007×7。