[发明专利]一种制备醋酸阿比特龙的方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及到一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法。按照本申请中提供的制备方法制备得到的醋酸阿比特龙与现有的相比具有高的收率、易纯化，可以同时降低反应过程中产生的羟基副产物和双键副产物，单杂含量均小于0.1％，制备方法简单，成本合适，原料毒性小，适于工业化大量生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及到一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法。

背景技术

前列腺癌是最常见的男性肿瘤之一，在欧美国家发病率极高，占男性癌症死因的第2位。年龄越大，发病率越高。与发达国家相比，我国仍是前列腺癌的低发国家，但近年来发病率呈稳步上升趋势，上海地区2000年的标化发病率已达 7.7/10万，较1973年(1.6/10万)增加了4倍。前列腺癌在我国男性泌尿、生殖系统恶性肿瘤中的发病率已跃居第三位，正在悄悄地影响着我国50岁以上男性的生活质量和预期寿命，已成为泌尿外科领域一个越来越重要的课题。

药物对大多数该病患者在治疗初期都有疗效，但是随着时间推移，肿瘤会发生去势抵抗，治疗将趋向于无效，这时患者将发展成为激素非依赖性前列腺癌 (HRPC)。这一过程通常为两年或更长一些。一旦发展到激素抵抗阶段，前列腺癌病人的平均生存时间一般仅为20个月左右。转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗非常困难，在临床上是非常棘手的难题之一。

目前，对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的标准治疗方法是紫杉烷抗癌药物多西他赛联合类固醇泼尼松。虽然多西他赛和卡巴他赛对转移性去势抵抗前列腺癌患者具有疗效，但是，对于既往接受含多西他赛的化疗方案治疗但治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，国内尚无有效的治疗药物。

醋酸阿比特龙的开发解决了这一难题，2011年4月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准醋酸阿比特龙上市，批准适应症为与泼尼松联用，适用于既往接受含多西他赛的化疗方案治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。2011年9月5日，醋酸阿比特龙获得欧盟批准上市，用于前列腺癌的治疗。2011年7月28日，杨森制药公司宣布加拿大卫生部批准药物醋酸阿比特龙治疗转移性前列腺癌。

综上所述，醋酸阿比特龙对转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗有非常重要的临床应用价值。山东科兴立项此品种，为全球前列腺癌患者带来希望。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：

(1)向反应釜中加入吡啶，脱氢表雄酮，加入异丁酸酐，搅拌，80℃下反应3小时，搅拌下倒入冷却水中，静置析晶，离心过滤分离，滤饼用水淋洗，然后干燥过滤所得固体得到ABT-1；

(2)将ABT-1加到反应釜中加二氯甲烷，搅拌溶解，然后在N₂保护下将溶液冷却至-10℃，并加入三氟甲磺酸酐和有机碱催化剂的二氯甲烷溶液，保温反应2～4小时后升温至30℃反应2小时，对反应体系进行后处理得到ABT-2；

(3)ABT-2中加入四氢呋喃溶解，然后在氮气保护下依次加入二乙基(3- 吡啶基)硼烷，Na₂CO₃及双三苯基膦氯化钯，加热至回流反应8～14小时，然后降温至无回流，向反应釜中加入水，冷却至室温后，加入乙酸乙酯混合后分液，水层中加入乙酸乙酯萃取，将有机相合并，减压蒸除溶剂，将所得的油状物移入反应釜，并加入甲醇，搅拌溶解，然后在15～25℃下静置3小时析晶，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到A；

(4)将第(3)步中所得的A加入反应釜中，加入乙酸乙酯和异丙醚，搅拌溶解，然后在室温下滴加磷酸，反应2小时，静置析晶，离心过滤分离，所得固体用异丙醚淋洗，50℃鼓风干燥后得到ABT-4；