[发明专利]稳定的铁寡糖复合物

说明书

本发明涉及一种稳定的铁寡糖复合物。具体地，本发明涉及一种具有改进的稳定性的铁寡糖复合物，其包含与羟基氧化铁稳定缔合的氢化寡糖，基于所述氢化寡糖的总重量，所述氢化寡糖中的二聚体糖类的含量为2.9重量％以下。在另外的方面中，提供用于制备所述复合物的方法以及所述复合物用于制备用于治疗缺铁性贫血的组合物的用途。

本申请是PCT国际申请日为2009年3月25日，PCT国际申请号为PCT/DK2009/050069、中国国家申请号为200980158296.7、发明名称为《稳定的铁寡糖复合物》的申请的分案申请。

本发明在第一方面中涉及一种具有改进的稳定性的铁寡糖复合物(，compound)。在第二方面中，本发明涉及一种用于制备根据本发明的第一方面的铁寡糖复合物的方法。此外，在第三方面中，本发明涉及所述复合物用于制备用于治疗缺铁性贫血的组合物的用途。

由于其广泛的发生性，缺铁性贫血仍是主要关注的全球性健康问题。在人和家畜等中，它是最频繁观察到的病理状态之一。

尽管缺铁性贫血通常可以通过含铁制剂的口服给药来预防或治愈，但是在许多情况下，优选使用可经肠胃外给药的铁制剂，以避免在口服给药的生物利用率方面的变化并且保证有效的给药。

因此，用于肠胃外用途即皮下、肌内或静脉内给药的含铁制剂多年来已经处于兽医或人医师的处置之下。

尽管已经使用或建议各种的含铁物质作为抗缺铁性贫血的可肠胃外注射的制剂中的组分，但是当前所接受的最常见的制剂是这样的制剂，其包含与糖类，特别是葡聚糖或糊精缔合的羟基氧化铁(或氢氧化铁)的结合产物。葡聚糖是由微生物肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)产生的聚合物碳水化合物，而糊精是淀粉的解聚产物。

已知另外的用于治疗缺铁性贫血的铁制剂，例如铁-蔗糖和铁-葡糖酸盐(酯)复合物。这些化合物与铁结合不太紧密，从而导致较高的游离Fe³⁺离子浓度，这增加在肠胃外给药时铁化合物的毒性，并且可能导致在经口给药时的消化紊乱。

用于肠胃外注射的含铁制剂应当明显地满足若干要求，包括铁对于血红蛋白合成的容易可得性，缺乏局部或全身副作用，和使得满足在环境温度令人满意的保质期的储存稳定性。

在一些情况下，希望经口给药铁制剂，因为这对于接受者来说是最方便的。在经口给药铁制剂以后遭遇的频繁不利之处是受损的消化作用。良好的铁制剂应当以控制的方式在胃肠道中对身体提供铁，以通过肠上皮提供用于吸收的充足的铁，并且同样地不应当对消化作用有不利影响。

近十年来已经销售了用于治疗贫血的铁糖类制剂，并且着眼于改善这种制剂的稳定性并且降低在它们的给药时遭遇的副作用的严重性，已经建议了在制造方法方面并且在原料的选择方面的许多变化。

在研究、测试中得到的结果和实际经历表明，上述问题涉及所使用的糖类的分子量分布。

通常认识到的是，高分子量的葡聚糖涉及比低分子量的葡聚糖更高的过敏性反应的风险，但是还发现，由初始水解步骤产生的低分子量的碳水化合物例如单糖的存在也可能产生困难。当通过在具有宽的(ample)分子量分布的糖类的溶液中沉淀氢氧化铁而与铁反应时，低分子量的碳水化合物与铁结合以形成它们本身的配合物或缔合复合物。后一复合物与期望的中等分子量的铁寡糖复合物相比不太稳定，从而导致氢氧化铁或羟基氧化铁的沉淀和/或凝胶形成反应，这有可能导致溶液在若干天或若干月内完全凝固。

考虑到所述问题的重要性，相当大的注意力已经投向了其中寡糖组分表现出适当的分子量分布的铁寡糖复合物的开发。

GB 1,076,219公开了一种用于制备用于预防或治疗缺铁性贫血的含有铁、低分子量糊精或葡聚糖和山梨醇的配合物的方法。

US 4,927,756描述了一种用于制备铁葡聚糖复合物的程序，其中所述葡聚糖的分子量在2000-4000的范围内。