[发明专利]吡唑醇类化合物、其药物组合物及其在药物中的应用

说明书

本发明公开了一种1‑(3,5,6‑三甲基吡嗪‑2‑基)‑5‑吡唑醇类化合物、其互变异构体、及其药物组合物和在药物中的应用。其中所述1‑(3,5,6‑三甲基吡嗪‑2‑基)‑5‑吡唑醇类化合物兼具抗血小板凝集作用和保护神经细胞双重作用机制，包括式(I)所示化合物、其互变异构体(Ia)、或其立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药：本发明提供的1‑(3,5,6‑三甲基吡嗪‑2‑基)‑5‑吡唑醇类化合物及其药物组合物可用来制备预防和/或治疗和/或辅助治疗由于血栓和自由基过量引起的脑卒中、心脑血管疾病、老年痴呆症及其并发症的药品中的用途。

发明领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物、其互变异构体、及其药物组合物和在药物中的应用。

发明背景

脑卒中是严重危害人类生命安全的难治性疾病，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点。世界卫生组织调查结果显示：中国脑卒中发病率排名世界第一，比美国高出一倍，且近几年我国脑血管疾病的发生率在明显上升，每年的增长速率为9％，预计到2030年我国每年将有400万人死于脑卒中。因此，脑卒中已成为影响国人健康的重要疾病，开展脑卒中的防御和治疗刻不容缓。

缺血性脑卒中有多种治疗方式，其中药物治疗是脑卒中治疗采取的主要方式之一。目前，对于缺血损伤病理干预的研究热点主要集中在改善脑血循环和神经保护两个方面。其中，改善脑血循环的主要措施是抗血栓治疗，抗血栓药按其作用机制不同，可分为溶栓药、抗血小板聚集药和抗凝血药。但临床实验表明，现有各类抗血栓药物在临床应用中均存在一定缺陷和副作用。譬如：抗凝药虽然可以限制静动脉血栓的栓塞和发展，但对由血小板主导的动脉血栓形成预防效果较差；溶栓类药物的纯化技术要求高，产品有可能具有抗原性，可诱发过敏反应，有些产品还能干扰凝血机能，有导致出血的危险；抗血小板聚集类药物活性高、副作用相对较少，但也存在延迟性出血的危险。且目前对于神经保护类药物的研究报道较少，但仍有极个别药物的神经保护疗效得到随机试验证实。因此，设计开发具有神经保护和溶栓双重作用机制的治疗脑卒中药物具有重要意义。

川芎嗪(TMP)，是中药川芎的主要有效成分之一，具有抑制血小板聚集、抗氧化、抗自由基等多种药理作用。由于川芎嗪脂溶性较差、生物利用度低，导致其代谢快、半衰期短，药物代谢稳定性差，为保持有效的药物治疗浓度，临床上须频繁给药，易致积蓄中毒，使其应用受到一定限制。依达拉奉(Edaravone)是一种抗氧化剂和自由基清除剂，属于一种亲脂性的小分子，在人体内能够形成较高的血脑屏障通过率，可通过保护患者神经元达到预防或治疗脑卒中的作用，但依达拉奉水溶性差且在水溶液中易于氧化，为了增加其水溶性和稳定性，在制剂中往往需要加入碱性物质和抗氧化物质，这些物质的加入有可能给患者造成不必要的副作用。因此，本发明设计并合成了一系列1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物、其互变异构体，使所合成的化合物不仅从理化性质上弥补了川芎嗪和依达拉奉的不足之处，而且兼具川芎嗪抗血小板凝集和依达拉奉神经保护双重作用。本发明生物试验研究表明：1)本发明化合物对由二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝集具有很好的抑制作用，优于母体化合物川芎嗪，且化合物4、6和25优于临床常用抗血小板凝集药物阿司匹林；2)本发明化合物对CoCl₂诱导损伤的PC12神经细胞保护作用优于先导化合物川芎嗪，其中化合物4、5、20和25的保护作用最强，优于临床常用抗氧化损伤药物依达拉奉。

发明内容

为了弥补川芎嗪和依达拉奉生物利用度低和药物代谢稳定性差的缺陷，本发明提供了一类兼具抗血小板凝集作用和保护神经细胞双重作用机制的1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物、其互变异构体、及其盐、其药物组合物在制备预防或治疗由于血栓和自由基过量引起的心脑血管疾病、老年痴呆症及其并发症的药物中的用途。

为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)-5-吡唑醇类化合物，包括具有通式(I)所示化合物，或如式(I)所示结构的立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药：