[发明专利]一种靶向QKI的纳米颗粒及其在细菌性脓毒症预防、抗感染中的应用

说明书

本发明公开了一种靶向QKI的纳米颗粒及其在细菌性脓毒症预防、抗感染中的应用，所述纳米颗粒为靶向QKI的负载siRNA的磷酸钙脂质混合纳米颗粒。该颗粒能够特异性降低单核巨噬细胞中QKI的表达水平，增强巨噬细胞的杀菌能力，提高细菌性脓毒症生存率，对脓毒症的发生具有预防作用，可应用于制备多种细菌(包括耐药细菌)性脓毒症预防及治疗药物。

技术领域

本发明属于生物技术和医学领域，具体涉及一种靶向QKI的纳米颗粒及其在多种细菌(包括耐药细菌)性脓毒症预防、抗感染中的应用。

背景技术

脓毒症是一种由细菌等病原菌感染所引发的系统性炎症，严重时可以导致多器官急性损伤甚至死亡。据统计，欧洲ICU病人脓毒症患病率大于35％，病死率达27％。病原菌感染是引发脓毒症的首要因素，以往认为革兰氏阴性菌引发的脓毒症居多，近年来研究发现，革兰氏阳性菌和真菌所致脓毒症的比重越来越大。一项针对全球37个国家11000例脓毒症患者的研究显示，44％的患者为革兰氏阳性菌感染。抗生素及很多天然化合物都具有抗菌和抗感染的作用，比如从植物提取的倍半萜内酯，具有抗炎、抗菌以及抗感染的能力；地塞米松NO释放衍生物ND8008，被认为具有清除病原菌的作用。近年来随着抗感染药物的不断发展，虽然脓毒症的治疗水平有所提高，但是目前所使用的传统抗感染药物仍具有靶向性和特异性差等缺点，尤其对于一些耐药菌引发的感染，若不能及时清除侵入的病原菌，将会引起机体的不可逆损伤，甚至死亡。

脓毒症的发病机制非常复杂，细菌性肺炎和腹膜炎是引发脓毒症的重要诱因。固有免疫作为机体清除入侵病原体的第一道防线，其功能受损会导致机体清除病原菌能力下降，进而引发多器官衰竭、死亡。单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、噬碱性粒细胞等是固有免疫的重要组成细胞，它们通过吞噬、杀伤病原菌，参与炎症反应的发生、发展及消融等各个阶段，维持机体稳态。巨噬细胞能够识别、吞噬、杀伤病原菌，而且产生ROS和NO等过氧化物清除吞噬的胞内菌，减少并防止细菌在机体循环系统繁殖；另一方面巨噬细胞可以释放TNF-α，IL-6等细胞因子，促进机体的抗菌免疫。

RNA结合蛋白QKI是STAR家族(Signals Transductions and Activators ofRNAs)成员，由qki基因编码，广泛表达于全身多种组织器官。目前研究已经证实：QKI蛋白在神经髓鞘形成和胚胎发育过程中都有至关重要的作用。

随着新型药物包裹技术的出现，既缩短了传统药物研发的周期，又能够增强靶向性，大大提高了成药效率。目前纳米包裹小干扰RNA(siRNA)的技术已经得到了充分认可和广泛应用，尤其在肿瘤的靶向治疗中取得了重大突破和进展。一些天然或合成高分子及无机非金属纳米粒子，利用其被动靶向或表面修饰特异性分子识别官能团的主动靶向作用，携载药物直接作用于靶细胞，为靶向性治疗提供了一种有效方案。磷酸钙是一种较理想的药物载体材料，它与机体的骨和牙的主要无机成分类似，磷酸钙纳米粒子的嗜酸性降解可保证其在正常的生理条件下稳定，而在细胞内吞包囊、溶酶体或肿瘤周围等低pH环境中才降解为人体所需的Ca²⁺和PO₄³⁺，因此具有良好的生物相容性和生物可降解性。

目前亟待解决如何巨噬细胞，增强其吞噬、杀伤功能，从而为脓毒症的治疗提供新的策略。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向QKI的纳米颗粒及其在细菌性脓毒症预防、抗感染中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种靶向QKI的纳米颗粒，包括纳米颗粒药物载体以及负载于该药物载体上的靶向RNA结合蛋白QKI的siRNA(靶向QKI的siRNA简称为si-QKI)。

优选的，所述药物载体选自磷酸钙脂质混合纳米颗粒等可以将siRNA转运至细胞内的药物载体。

优选的，所述靶向RNA结合蛋白QKI的siRNA特异性降低巨噬细胞中QKI的表达水平。