[发明专利]一种伊曲康唑衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种伊曲康唑衍生物的制备方法，本发明以1‑乙酰‑4‑(4‑羟基苯基)哌嗪为原料，通过六步反应，实现伊曲康唑衍生物的合成。本发明提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产。本发明制备得到的伊曲康唑衍生物，可为伊曲康唑质量、安全性和效能科学评价提供重要依据，并且伊曲康唑衍生物药理活性好，可开发用于治疗各种原因引起的真菌感染的药物，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体设计一种伊曲康唑衍生物的制备方法。

技术背景

伊曲康唑是一种合成的广谱抗真菌药，为三氮唑衍生物，于1984年发明，这种药可以口服，也可以静脉注射。对皮肤癣菌(毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌)、酵母菌[新生隐球菌、糠秕孢子菌属、念珠菌属(包括白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌)、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其它的酵母菌和真菌感染有效。体外研究已证实该品可抑制真菌细胞膜的主要成份之一麦角甾醇的合成，从而发挥抗真菌效应。

它是世界卫生组织的基本药物清单，是基本卫生系统中最重要的药物。与氟康唑相比，伊曲康唑的活性范围更广。它还可用于囊菌病、孢霉病、组织胞浆菌病和甲癣菌病的应用。伊曲康唑超过99％的蛋白质，几乎没有渗透到脑脊液中。因此，它不应被用于治疗脑膜炎或其他中枢神经系统感染。它也被用于系统性感染，如曲霉菌病、念珠菌病和隐球菌病。有报道伊曲康唑还可用于治疗基底细胞癌、非小细胞肺癌和前列腺癌。

随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含衍生物的控制。衍生物往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制衍生物的水平，在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。

本发明提供的伊曲康唑衍生物的合成方法，尚未见报道，对伊曲康唑衍生物进行相关的药理学、药动学等研究，伊曲康唑衍生物也可能具有更好的药用前景。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控的新型药物分子伊曲康唑衍生物的合成方法。

技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

一种伊曲康唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)取1-乙酰-4-(4-羟基苯基)哌嗪Ⅰ溶于极性非质子溶剂中，加入碱，然后加入化合物X，加热搅拌反应得到化合物Ⅱ；

(2)取化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入碱，加热搅拌反应，再经重结晶提纯分离得到化合物Ⅲ；

(3)取化合物Ⅲ溶于极性非质子溶剂中，在冰浴下，加入对硝基卤代苯和无机碱，反应得到化合物Ⅳ；

(4)取化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，加入还原剂还原得到化合物Ⅴ；

(5)取化合物Ⅴ悬浮于吡啶和三乙胺中，在冰浴条件下，加入二甲酰肼，反应过夜后，冷却处理，分离得到化合物Ⅵ；

(6)将化合物Ⅵ悬浮于有机溶剂中，加入碘代仲丁烷回流反应，得到化合物Ⅶ，即伊曲康唑衍生物。

作为优选方案，以上所述的伊曲康唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)取1-乙酰-4-(4-羟基苯基)哌嗪Ⅰ溶于极性非质子溶剂中，加入碱后，在0～20度条件下加入化合物X，加热搅拌2到4小时，得到化合物Ⅱ；

(2)取化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入碱，在50-120度加热搅拌20h，再经重结晶提纯分离得到化合物Ⅲ；