[发明专利]一种瑞格非尼衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种瑞格非尼衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取3-氟苯酚溶于有机溶剂中，在冰浴下加入叔丁醇钾，室温下搅拌，加入N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺，在60℃-130℃下搅拌反应，得到化合物Ⅲ，结构式如下：

(2)取所述化合物Ⅲ溶于浓硫酸中，加入硝酸和硫酸混合物，反应得到化合物Ⅳ，结构式如下：

(3)取4-氨基-3-氟苯酚(化合物Ⅴ)溶于二碳酸二叔丁酯中，在冰浴条件下加入三氯化铟，反应得到化合物Ⅵ，结构式如下：

(4)取所述化合物Ⅳ和所述化合物Ⅵ溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入无机碱，反应得到化合物Ⅶ，结构式如下：

(5)取所述化合物Ⅶ溶于有机溶剂中，加入三氟乙酸，反应得到化合物Ⅷ；

(6)取化合物Ⅷ悬浮于乙醇和水的混合溶剂中，加入氯化铵、铁粉和浓盐酸，20～100℃反应1～3小时，得到化合物Ⅸ，结构如下：

(7)取所述化合物Ⅸ溶于乙酸乙酯中，加入4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯(化合物Ⅹ)，在0～80℃下反应0.5～2小时，得到化合物Ⅺ，即瑞格非尼衍生物，结构式如下：

2.根据权利要求1所述的瑞格非尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。所述N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺、3-氟苯酚与叔丁醇钾的物质的量之比为1:1:1～1:2:3。

3.根据权利要求1或2所述的瑞格非尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺、3-氟苯酚与叔丁醇钾的物质的量之比为1:2:2.5，所述反应温度为100℃。

4.根据权利要求1所述的瑞格非尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的反应温度为0℃，所述反应时间为2小时。

5.根据权利要求1所述的瑞格非尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的化合物Ⅴ与三氯化铟的物质的量之比为1:0.01～1:0.5。

6.根据权利要求1所述的瑞格非尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的化合物Ⅴ与三氯化铟的物质的量比为1:0.05，35℃反应2小时。

7.根据权利要求1所述的瑞格非尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，在60～120℃下反应8～16小时。

8.根据权利要求1和7所述的瑞格非尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的无机碱为碳酸钾，所述化合物Ⅳ、化合物Ⅵ与无机碱物质的量之比为1:1:2，反应温度为120℃，反应时间为16小时。

9.根据权利要求1所述的瑞格非尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的有机溶剂为二氯甲烷，反应温度25℃，反应时间1小时。

10.根据权利要求1所述的瑞格非尼衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(6)所述的反应时间为3小时，所述反应温度为80℃；步骤(7)反应时间为0.5小时，反应温度为25℃；化合物Ⅸ、化合物Ⅹ的物质的量之比1:2.5。