[发明专利]一种免疫缺陷小鼠模型的新应用

说明书

本发明提供了一种免疫缺陷小鼠模型的新应用，所述NOD/SCID/IL2rg^‑/‑/Fah^‑/‑小鼠可用于体内扩增人体细胞。本发明的NOD/SCID/IL2rg^‑/‑/Fah^‑/‑小鼠免疫缺陷程度高、肝脏损伤诱导可控，移植人肝细胞后不产生排斥反应，可作为人肝细胞的体内扩增和体内示踪模型。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种免疫缺陷小鼠模型的新应用，尤其涉及一种NOD/SCID/IL2rg^-/-/Fah^-/-小鼠模型在体内扩增和体内示踪人肝细胞的应用。

背景技术

肝脏是人体最大最主要的生化反应脏器，也是药物损伤的主要靶器官。已发现近1000种药物与肝损伤有关，肝损伤是导致药物从市场撤除的最常见单个原因。在美国，一半以上的急性肝衰竭由药物引起，最常见的药物是扑热息痛(Paracetamol)，即对乙酰氨基酚或醋氨酚(AAP)。AAP相关性急性肝衰竭的年发生率已从1998年的28％升至2003年的51％。在非AAP引起的急性肝衰竭病例中，抗菌药特别是抗结核药为主要的肝损伤药物。尽管如此，药物性肝损伤的发病率和严重性仍被大大低估。据估计每100例接受药物治疗的患者中约有1例在住院期间发生药物性肝损伤。

目前，药物在进入临床试验阶段前，需要经过实验动物的体内验证，但其中仅有8％的药物可以通过临床试验被应用于人体疾病治疗。而候选药物在人体临床试验三期的淘汰率超过50％，极大地加重了新药研发的资金投入和风险，降低了药物的成药概率。造成临床试验通过率低的一个重要原因是，非人种属的临床前动物实验无法准确预测药物在人体内的代谢通路和代谢产物，以及代谢过程的中间产物对机体的潜在损伤作用。在对人体具有显著药物性肝损伤的药物中，约50％的药物在动物实验中表现出低毒性或无毒性。在抗病毒药物非阿尿苷(Fialuridine，FIAU)的二期临床试验中，15名患者中有7名出现了严重的药物性肝损伤，其中有5名患者在接受肝移植治疗后仍然死亡。造成该严重临床试验事件的原因是一种在线粒体中表达且具有显著种族差异的蛋白——人类平衡核苷转运体1(hENT1，Human Equilibrative Nucleotide Transporter 1)，对FIAU诱导产生的毒性十分敏感。因此，种属特异性是新药临床前研究中需要考虑的重要因素之一。

目前，研究人员主要通过体外培养人体肝细胞模拟药物在人体的代谢过程，评估药物代谢对肝脏的损伤作用。然而，肝细胞体外毒性评估模型无法准确重现药物在体内复杂的代谢过程，也无法模拟活体器官中组织依赖性的药物处置通路。因此，提供一种活体模型进行体内扩增人原代肝细胞，从而模拟药物在活体器官中的代谢，具有重要意义。

CN 102460162A公开了体内扩增人肝细胞的方法，所述方法包括将人肝细胞移植到免疫缺陷(Rag^-/-缺陷，B6小鼠背景)且Fah缺陷的小鼠，所述小鼠还有IL-1R缺陷或被给予IL-1R拮抗剂，并允许所述肝细胞扩增，然而，该发明的小鼠模型需要IL-1R缺陷或需要IL-1R拮抗剂，免疫性较强，移植人肝细胞后容易发生排斥反应。

因此，研制一种免疫缺陷程度高的小鼠进行人肝细胞移植，不发生排斥反应，在生物医药领域具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种免疫缺陷小鼠模型的新应用，所述NOD/SCID/IL2rg^-/-/Fah^-/-小鼠免疫缺陷程度高，移植人体细胞后不产生排斥反应，可用于人肝细胞的体内扩增和体内示踪。

为达此目的，本发明提供以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种NOD/SCID/IL2rg^-/-/Fah^-/-小鼠模型在体内扩增和/或示踪人体细胞的应用。