[发明专利]一种易纯化苯并氧杂硼杂戊环类抗真菌药物的制备方法

说明书

本发明公开了一种易纯化苯并氧杂硼杂戊环类抗真菌药物的制备方法，包括如下步骤：(1)化合物I经硼氢化钠还原得到化合物II；(2)在碱性条件下，化合物II以DMAP为催化剂，经三苯基氯甲烷保护得到化合物III；(3)化合物III进行溴‑锂交换反应，加入硼酸三异丙酯反应后水解得到中间体，中间体脱保护闭环得到化合物IV所示的苯并氧杂硼杂戊环类抗真菌药物。本发明将传统5‑氟‑1,3‑二氢‑1‑羟基‑2,1‑苯并氧杂硼戊合成路线中羟基保护使用的氯甲基甲醚替换为三苯基氯甲烷，形成固体的保护基，容易精制提纯，简化了提纯工艺，提高了制品的纯度，同时降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及苯并氧杂硼杂戊环类抗真菌药物制备技术领域，尤其涉及一种易纯化苯并氧杂硼杂戊环类抗真菌药物的制备方法。

背景技术

Tavaborole，中文化学名为5-氟-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼戊，是FDA批准的抗真菌药物。临床上用其5％的溶液，用于治疗灰指甲(Onychomycosi s)。Tabavorole是亮酰胺转移RNA合成酶(Leucyl-transfer RNA synthetase)抑制剂，是真菌蛋白合成的关键酶。Tabavorole商品名为Kerydin，由Anacor Pharmaceuticals研发。2014年7月7日，FDA批准了Anacor旗下Kerydin(5％Tavaborole溶液)用于局部治疗趾甲真菌感染。Tavaborole是首个用于治疗趾甲感染的氧硼戊环(oxaborole)类抗真菌药物，Anacor专注于基于硼元素的药物的研发和生产，根据其最新的研究报道，Tavaborole未来也可用于手指甲感染。该药物是FDA在一个月内批准的第二个局部治疗趾甲真菌感染的药物，Tavaborole的适应证为红色毛癣菌或须毛癣菌引起的趾甲真菌感染，每日一次用于感染的趾甲，疗程共48周，根据Anacor的建议，不需要进行趾甲清创术。FDA是基于2项共纳入1194例患者的多中心、随机、双盲临床试验确定Tavaborole的有效性和安全性的。

Tavaborole传统的合成路线为：

采用传统的合成路线，中间产物化合物III’为油状物，油状物中的杂质不容易通过常规方法进行去除，导致得到的最终产品中的杂质含量难以符合药品要求，往往需要进行多次结晶。本发明研制一条新的合成路线，将羟基保护基更换成能使产品为固体的保护基，省去经过多次重结晶的步骤，容易精制，得到的产品纯度更高。

发明内容

本发明提出了一种易纯化苯并氧杂硼杂戊环类抗真菌药物的制备方法，将传统5-氟-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼戊合成路线中羟基保护使用的氯甲基甲醚替换为三苯基氯甲烷，形成固体的保护基，简化了提纯工艺，提高了制品的纯度。

本发明提出的一种易纯化苯并氧杂硼杂戊环类抗真菌药物的制备方法，包括如下步骤：

(1)化合物I经硼氢化钠还原得到化合物II；

(2)在碱性条件下，化合物II以DMAP为催化剂，经三苯基氯甲烷保护得到化合物III；

(3)化合物III进行溴-锂交换反应，加入硼酸三异丙酯反应后水解得到中间体，中间体脱保护闭环得到化合物IV所示的苯并氧杂硼杂戊环类抗真菌药物；

化合物I的结构式为：

化合物II的结构式为：

化合物III的结构式为：

化合物IV的结构式为：

本发明中，苯并氧杂硼杂戊环类抗真菌药物的制备方法的化学反应方程式为：