[发明专利]一种基于药物颗粒的复方制剂

说明书

本发明属于药物制剂，药物递送等领域，特别涉及药物颗粒所形成的复方制剂的设计和应用。本发明设计的药物递送药物体系，可以在保证载体高安全性低毒性，同时以药物颗粒的形式有效的联合递送两种药物进入体内发挥作用，诸多实例证明该体系在体外具有较高的细胞毒性，优良的体内抗肿瘤增殖效果。

技术领域：

本发明属于药物制剂，药物递送等领域，特别涉及注射用复方纳米晶体系的设计和应用。

背景技术：

天然或者合成的抗肿瘤药物大多属于BCS分类中的IV类药物，渗透性差，溶解度低，毒副作用大等缺点严重影响其发挥治疗作用，对于难溶性药物，采用纳米制剂进行药物递送是现在广泛研究的递药策略，此外，直接递送的药物晶体经静脉注射给药后会在体循环的过程中被溶解掉，加之目前单独递送一种作用机制的药物已经无法满足具备超强环境适应性的疾病的治疗需求，基于目前待解决的问题，本发明设计了一种复方纳米晶体系，采用双亲性蛋白质，多糖或者高分子材料为稳定剂递送两种药物，以药物颗粒的形式将一种药物包裹或者嵌入到药物颗粒表面制成复方制剂，实现联合给药。

蛋白质是一种具有天然双亲性的优良载体，由不同氨基酸单体和多肽链通过α-螺旋，β-折叠，无规卷曲等组成空间结构，通常含空腔或者可以自组装形成载药空腔。此外，一些常见的食物蛋白如酪蛋白，乳球蛋白，白蛋白等来源于食物，具有良好的生物相容性，生物可降解性，体内低免疫原性等特点，用之作为注射剂的载体具有更高的安全性。因此，使用蛋白质作为给药系统的载体，难溶性药物颗粒可被包裹在蛋白质的疏水性内芯，从而实现注射给药。一些人工合成的高分子化合物如PLGA，PEI等和多糖如壳聚糖等也具备自组装，高载药量的特性。

基于以上特点，本发明使用蛋白质，多糖或者高分子材料为稳定剂，通过简单的制备手段实现同时递送两种具有不同药物作用靶点和药理作用的药物，实现药物的联合治疗。

发明内容：

本发明的目的一方面是采用生物相容性好，毒性低的双亲性食物蛋白，多糖或者高分子材料为稳定剂，形成一种基于药物颗粒的复方制剂，同时作用于不同药物靶点，实现多种药理作用，另一方面是设计药物递送药物的体系，从而实现两种不同药物的联合给药的制备方法，且该方法过程简单，制备过程易于控制，制备的复方纳米晶体系性质稳定。

本发明具体技术方案(以超声共沉淀法和β-酪蛋白做稳定剂为例)：

1)制备药物蛋白复合物作为纳米晶的载体

将0.5-1.0mg的马立马司他溶于1.0mL蒸馏水，在磁力搅拌条件下，加入到浓度为1.0mg/mL的β-酪蛋白水溶液中使搅拌均匀，冰水浴条件下，使用功率200W探头超声10min，使形成稳定的药物蛋白复合物。

2)以药物蛋白复合物为载体，制备难溶性药物的纳米晶

将3-20mg的紫杉醇原料药溶解在200μL的丙酮中成为有机相，上述药物蛋白复合物为水相，在磁力搅拌条件下，将有机相缓慢加入到水相，冰水浴条件下，使用功率200W探头超声10min，减压蒸发法除去体系中残留的丙酮，使形成难溶性药物的纳米晶。

本发明中所用的原料药或者试剂均市售可得。

本发明采用动态光散射纳米粒径仪(ZetaPlus)，扫描电镜等对纳米晶的结构和粒径进行表征。

本发明所用载体安全性高，毒性低。

本发明所制备的复合制剂体内外药效良好。

附图说明：

附图1为实施例1制备的纳米晶的粒径分布图和扫描电镜图片。

附图2为实施例2制备的纳米晶的X粉末射线衍射图片。

附图3为实施例3制备的纳米晶的体外细胞毒性评价

附图4位实施例4制备的纳米晶和体外抗侵袭评价