[发明专利]一种治疗骨肉瘤的表观遗传药物

说明书

本发明公开了组蛋白去甲基化酶的抑制剂GSK‑J4在制备骨肉瘤治疗药物中的应用。首次证明了组蛋白去甲基化酶KDM5B与骨肉瘤治疗相关。GSK‑J4通过作用于此酶显著抑制骨肉瘤细胞增殖，因此GSK‑J4可以成为制备治疗骨肉瘤新药物的新突破口；此外本发明还首次公开了GSK‑J4通过靶向KDM5B抑制骨肉瘤细胞的转移能力，为研发治疗骨肉瘤肺转移和骨转移的药物提供新的思路。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种组蛋白去甲基化酶抑制剂在制备骨肉瘤治疗药物中的应用。

背景技术

骨肉瘤又称成骨肉瘤，是指瘤细胞能直接产生肿瘤骨及骨样组织的一种恶性结缔组织肿瘤，其发病率在原发性恶性肿瘤中占据首位，是最常见的恶性成骨性肿瘤之一。该瘤恶性程度甚高，予后极差，可于数月内出现肺部转移，截肢后3～5年存活率仅为5～20％。肿瘤多处于骨端，偶发生于骨干或骨骺。发生在股骨下端及胫骨上端的约占所有骨肉瘤的四分之三，其它处如肱骨、股骨上端、腓骨，脊椎、髂骨等亦可发生。多数为溶骨性，也有少数为成骨性，可发生在任何年龄，但大多在10～25岁，男性较多。常见的骨肉瘤可以分为：1、血管扩张性骨肉瘤；2、高分化皮质内骨肉瘤；3、高分化髓内骨肉瘤；4、圆形细胞骨肉瘤；5、骨旁(皮质旁)骨肉瘤；6、去分化骨旁骨肉瘤。大多数骨肉瘤患者确诊时已有肺部微小转移灶，发生肺转移的患者缺乏有效的治疗药物，因此肿瘤转移是骨肉瘤致死的重要原因。

当前骨肉瘤的治疗手段主要是手术治疗联合新辅助化疗，新辅助化疗强调术前化疗8～12周后再行肿瘤切除术，根据肿瘤坏死程度，制定术后化疗方案，并继续化疗半年到1年。目前，常用的化疗药物有甲氨喋呤、阿霉素、顺铂及异环磷酰胺，其中化疗的毒副作用包括粒细胞、血小板下降及引起的感染。临床上针对骨肉瘤的新药临床试验一直未取得明显进步，亟待通过新的思路探寻治疗骨肉瘤的药物。表观遗传调控的改变是癌症的几个重要特征性标志之一。表观遗传调控主要包括三种类型：DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA(non-coding RNA)。不同于基因组DNA突变，表观遗传学水平上的基因表达调控是可逆的，因此，调节表观遗传修饰的酶可作为治疗相关疾病最为适宜的药物靶标。寻找合适的表观遗传酶作为骨肉瘤治疗靶点，针对性的制定治疗策略成为提高骨肉瘤生存率的迫切要求。

GSK-J4(CAS编号1373423-53-0)，结构如式I所示，是一种组蛋白去甲基酶抑制剂。现有技术认为GSK-J4通过抑制组蛋白H3第27位氨基酸的去甲基化酶UTX(又称KDM6A)和JMJD3(又称KDM6B)活性发挥作用，抑制胶质瘤和乳腺癌细胞的增殖。

发明内容

发明人在研究中最终确定，抑制表观遗传酶KDM5B(NCB I登录号NM_001314042.1，GENE I D:10765，SEQ I D NO:1)可有效控制骨肉瘤的发展，GSK-J4可有效作用于KDM5B酶活性，进而影响下游基因表达，最终抑制骨肉瘤细胞的增殖能力和转移能力。GSK-J4的IC50值约为1-10μg/ml，对骨肉瘤生长具有明显的抑制效果。GSK-J4对于正常细胞的生长、代谢无明显影响，毒副作用低。此外，GSK-J4还可以与化疗药物联用，增加细胞对化疗药物的敏感性，所以GSK-J4作为有效成分制成的药物和以往治疗骨肉瘤的靶向激酶或转录因子相比，具有更加明显的优势。

本发明首次证明KDM5B酶活性与骨肉瘤治疗相关，通过GSK-J4特异性抑制KDM5B从而抑制骨肉瘤。表观遗传酶抑制剂GSK-J4在抑制骨肉瘤细胞增殖有显著作用，GSK-J4将成为制备治疗骨肉瘤新药物的新突破口；本发明首次公开了GSK-J4通过抑制KDM5B酶活性从而抑制骨肉瘤细胞的转移能力，为研究治疗骨肉瘤肺转移和骨转移的药物提供新的思路。

本发明提供了一种表观遗传药物GSK-J4与其作用的靶点KDM5B及其应用。