[发明专利]一种用于防治牙周炎的药物及其制备方法

说明书

本发明提供一种新型的具有查尔酮结构的药用化合物，特别是涉及一种可用于防治牙周炎的化合物及上述化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物，以及所述化合物及其药物组合物在制备防治牙周炎药物中的用途，属于药物领域。本发明通过对牙周炎的致病菌的抑菌活性试验，发现本发明提供的新型的具有查尔酮结构的化合物与阳性对照克林霉素活性相当甚至优于克林霉素，且抗菌谱较广，有望进一步开发成为牙周炎治疗药物。

技术领域

本发明涉及一种具有查尔酮结构的药用化合物，特别是涉及一种可用于防治牙周炎的化合物及其药用组合物，以及所述化合物及其药物组合物在制备防治牙周炎药物中的用途。

背景技术

牙周炎是一种慢性非特异性炎症，是由于细菌侵犯牙龈和牙周组织而引起的病变，可导致成年人牙齿丧失。牙龈和牙周组织的病原微生物的繁殖及其代谢产物导致机体产生免疫应答，促进了疾病的发展。牙周炎的大多数组织损害是由于宿主对感染的应答反应而不是感染的微生物直接引起的。

牙周炎的病因及危险因素包括局部因素和全身因素。局部因素主要是牙菌斑的影响。牙菌斑是在牙齿表面逐渐沉积的生物薄膜，由大量细菌、细胞间物质、脱落上皮细胞和食物残屑等组成，是主要局部因素。其次是牙石，菌斑钙化后成为牙石，表面常可形成未钙化的菌斑，可刺激牙龈造成炎症，加之牙石本身坚硬粗糙，对牙龈持续机械压迫，促使局部营养代谢发生障碍。而全身因素方面，系统性疾病常引起维生素、无机盐等缺乏或不平衡，或免疫反应异常，从而导致牙周炎的发生。牙周炎患者的龈下菌斑中，人巨细胞病毒感染的检出率明显高于健康者或牙龈炎患者。另一项研究发现，牙周炎患者的牙龈损伤程度与人巨细胞病毒影响牙周膜成纤维细胞的功能，降低牙周膜细胞再生潜能，从而影响牙周组织再附着有关。有证据证明吸烟是牙周炎发生与发展的重要危险因素。经过治疗后的中度成人牙周炎患者的显效率，吸烟者低于非吸烟者，而无效率则高于非吸烟者。其机制可能是因为吸烟影响局部的血液循环，影响体液、细胞免疫和炎症过程，尤其是削弱口腔中性粒细胞的趋化和吞噬功能，从而影响牙周创口的愈合。牙周炎的另一个高危因素是肥胖。在调整了年龄、性别、口腔卫生状况和吸烟等混杂因子后，在体质量指数为25～29.9的人群中，患牙周炎的相对危险度是3.4，体质量指数≥30kg/m²者为8.6，说明肥胖与牙周炎有关。

对于牙周炎的药物治疗，早在20世纪70年代，学者们就曾根据“全身系统性给药后药物在龈沟液中的浓度与各种细菌MIC比较”这一方法，筛选出了一批适合牙周炎患者应用的药物。包括：青霉素类，四环素类，咪唑类，大环内酯类等药物。全身性用药除了可以杀死牙周袋内的细菌外，还可通过血液到达牙周硬软组织内和牙周袋以外区域，进一步抑制细菌的入侵和袋内再定植。然而，没有一种药物能够在所有患者中获得一致的疗效。以青霉素为例，众所周知，青霉素是一种广谱抗生素，它通过其抗菌活性成分β——内酰胺的作用，阻断细菌细胞壁的合成，直接导致菌细胞死亡，为繁殖期杀菌药。牙周炎治疗中常用的青霉素类药物主要为阿莫西林、氨苄西林等。然而菌斑生物膜中某些细菌可产生β——内酰胺酶，从而破坏了青霉素类药物的活性成分β——内酰胺。针对青霉素的这一缺陷，美国开发了一种新药Augmentin(安灭菌)。其主要成分为：阿莫西林和β——内酰胺酶阻断剂克拉维酸。目前对该药辅助治疗牙周炎的疗效评价还不一致。Magnusson等对10名慢性牙周炎患者进行SRP+Augmentin/安慰剂后，结果发现用药组临床指标的改善明显优于对照组。用药组3个月后，平均临床附着水平增加2mm，6个月后PPD平均减少2.5mm。Winkel等对21名慢性牙周炎患者采用SRP+Augmentin/安慰剂，结果显示该药对牙周炎患者的临床症状的改善无明显作用。而四环素虽然可以一直大多数牙周致病菌的生长，但是四环素类药物存在以下缺点：易受二价、三价金属阳离子的影响，不宜与钙盐、铁盐或铝盐等同时服用；孕妇、哺乳期妇女及8岁以下的儿童禁用；长期使用可造成二重感染。大环内酯类药物中的阿奇霉素可以透过胎盘屏障、渗入乳汁中，因此孕妇和哺乳期妇女禁用。硝基咪唑类药物甲硝唑具有以下副作用：(1)胃肠道刺激；(2)皮疹过敏反应；(3)戒酒硫样反应：心动过速、潮红、头痛、肠痉挛、恶心、呕吐、腹泻等症状；4)致畸作用孕妇及哺乳期妇女禁用。因此，开发一种安全有效的用于防治牙周炎的药物具有十分重要的意义。