[发明专利]一种奥司他韦乙酰氮丙啶中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种奥司他韦(Oseltamivir)乙酰氮丙啶中间体I(附图1)的制备方法。该法以莽草酸环氧衍生物Ⅱ为原料，经六个化学合成步骤(附图2)制得奥司他韦乙酰氮丙啶中间体I，收率为44～61％。本发明包括以下六个化学合成步骤：(1)环氧化合物Ⅱ的3‑位开环并通过“一锅法”三步串联反应形成3,4‑位氮丙啶化合物Ⅲ；(2)3‑戊醇选择性进攻3‑位开环得到化合物Ⅳ；(3)4‑位脱除烯丙基得到化合物Ⅴ；(4)4‑位氨基乙酰化得化合物Ⅵ；(5)5‑位羟基甲磺酰化得到化合物Ⅶ；(6)4‑位乙酰氨基进攻5‑位关环得到奥司他韦乙酰氮丙啶中间体I。

技术领域

本发明属于药物化工技术领域，涉及药物的制备方法，具体涉及一种奥司他韦乙酰氮丙啶中间体的制备方法。

技术背景

磷酸奥司他韦(Oseltamivir phosphate)的化学全称为4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐,是一种防治禽流感的有效药物。长期以来，禽流感的爆发给人类带来了深重的灾难。1999年，正是Gilead公司和瑞士Roche(罗氏)公司联合研制开发的磷酸奥司(商品名：达菲)上市，使祸害人类社会的禽流感得到了控制，为防治流感，磷酸奥司他韦也成为了许多国家的战略储备药物。

磷酸奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂(参见:Nature.1993,363,418； WO91/16320；J.Med.Chem.1998,41,2451；J.Am.Chem.Soc.1997,119,681)，但是到目前为止，具有工业化价值能付之生产的仅罗氏一家的方法，单从磷酸奥司他韦的产能来看并不足以应对全球的问题(参见：Angew.Chem.Int.Ed.2006,45, 7330)。Gilead公司和Roche(罗氏)公司合作开发的方法公开了一种以天然存在的莽草酸和奎尼酸为起始原料，经过缩酮的立体选择性还原引入1-乙基丙氧基官司能团，用叠氮试剂、烯丙基胺、或叔丁胺引入含氮官能团，氮丙啶的立体选择性开环反应等步骤实现了磷酸奥司他韦的工业化生产(参见：Org.Process Res. Dev.1999,3,266；Org.Process Res.Dev.2004,8,86；J.Am.Chem.Soc.1997,119, 681；J.Org.Chem.1998,63,4545；Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,7330； US5763483/1998；WO99/55664；US5886213/1999；WO98/07685；EP1059283/2000)，但其合成工艺存在不少问题：该法的合成工艺中必须使用易燃易爆的化学品叠氮钠，其生产虽然可以在防爆车间内进行，但始终存在着安全隐患，也易导致生产过程收率的低下；该法的合成工艺中使用腐蚀性很强的三氟甲磺酸(价格亦很昂贵)，其腐蚀产生的副产物，不仅给纯化分离工作带来了困难，而且势必造成产物的额外损失，影响生产过程的收率。

近年来，有一些发明专利公开了以莽草酸、吡啶、手性氨基化合物、醛与硝基烯、1,3-丁二烯与乙基丙炔酸乙酯、D-葡萄糖或D-木糖、顺式1,4-丁烯二醇、 L-半胱氨酸等为起始原料合成磷酸奥司他韦或其中间体的方法(参见： CN101351438A；CN101475573A；CN101538221A；CN101735140A； CN101801914A；CN102046592A；CN102127003A；CN102180821A； CN102464596A；CN103402973A；CN103833570A；CN104447451A；CN105330558A；CN105439884A；US2011021762A1；US2011040120A1； US2014243537A1；US2016222029A1)。而目前公开的这些合成磷酸奥司他韦的方法仍然难以克服使用危险易燃易爆试剂、使用昂贵试剂、合成路线长、产率低、反应条件苛刻、环境不友好等缺点，导致难以工业化生产磷酸奥司他韦。而目前流感在全球范围内均时有爆发，对能有效应对流感的达菲的需求有增无减，因此业内人士都期望相关的科技工作者予以研究改进，提供一种更安全、易行、价廉、高效的磷酸奥司他韦的制备方法，以满足全人类对防治禽流感药物战略储备的需要。

发明内容