[发明专利]脯氨酸衍生物及其在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用

说明书

本发明提供了一种脯氨酸衍生物、其制备方法及其在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用。所述脯氨酸衍生物具有通式(I)的结构；药理学实验证明，本发明提供的脯氨酸衍生物具有显著的保护神经作用，可用于制备治疗心脑血管类疾病的药物，特别是用于制备抗缺血性脑卒中药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种脯氨酸衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用。

背景技术

脑卒中是严重危害人类生命安全的难治性疾病，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点。在2008年我国卫生部公布的死因顺位中，脑卒中在城市中为第三位的致死原因，在农村中为第二位的致死原因。流行病学调查显示近年来青年脑卒中的发病率越来越高，其中45岁以下成人发生的脑卒中，在西方国家及国内报道的比例分别为5％和13.44％。脑卒中按其性质分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占卒中病人总数的75％～85％。

缺血性脑卒中治疗有多种治疗方式，药物治疗是目前脑卒中治疗采取的主要治疗方式之一。目前临床使用的治疗药物主要分为以下几类：溶栓药物、抗血小板聚集药物、降纤药物、抗凝药物和神经保护药物等。经过不懈地努力，在缺血性脑卒中治疗药物的研究中已取得了很大进展，但还有很多问题仍未解决。如溶栓“时间窗”扩展的应用范围、抗凝降纤治疗的药物选择和联合使用、神经保护药物的临床有效性和安全性等。随着对脑卒中发病原因和疾病机制研究的深入，我们对治疗靶点的认识也逐渐清晰、全面，这为脑卒中治疗药物的研究和临床使用提供了更多的研究方向。

益母草苦辛、微寒，归肝、心包经，有活血、调经、祛瘀生新、利尿消肿等功效。主治月经不调、崩漏难产、痛经、产后瘀阻等症，素有“血家圣药”、“经产良药”之称。水苏碱(Stachydrine)和益母草碱(Leonurine)是中药益母草的主要有效成分之一。动物研究显示水苏碱和益母草碱在动物模型组均显示出抗缺血性脑卒中活性，但是水苏碱半衰期短，体内抗缺血性脑卒中活性差。而益母草碱在体内易发生葡萄糖醛酸化，生物利用度低。

本发明意在结合水苏碱和益母草碱的优势，以开发高效的新型心脑血管药物。

发明内容

本发明目的是针对现有技术的不足，提供了一系列基于脯氨酸结构的衍生物及其在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用。本发明经药理学实验证明，本发明所述基于脯氨酸结构的衍生物具有保护神经作用，对于缺血性脑卒中等都具有良好的治疗效果。

本发明的另一目的是提供脯氨酸衍生物的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

提供一种脯氨酸衍生物及其立体异构体或者其药学上可接受的盐，所述脯氨酸衍生物具有如式(I)所示的结构：

其中：

R₁、R₂、R₃和R₄分别独立地选自O(CH₂)_nCH₃、卤素原子、H、CF₃、OCF₃、OH、SH、NH₂、羧基、酯基、砜基、亚砜基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、酮基、醛基、硝基、亚硝基、C_1-12的烃基和C_1-12的芳基；n为0或者正整数；

R₅为H、CF₃、OCF₃、OH、C_1-12的烃基或C_1-12的芳基；