[发明专利]含三氮唑母核的二取代喹唑啉类药物化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种下式(I)所示三氟甲基取代的含1,2,3‑三氮唑结构单元的2,4‑二取代喹唑啉类药物化合物的制备方法， 所述方法包括：在有机溶剂中，过氧化物自由基引发剂、有机金属盐催化剂存在下，使烯基喹啉化合物与三氟甲基取代的碘化烷、叠氮基三甲基硅烷反应，得到中间体化合物；在氮气保护下和有机溶剂中，在碱和双(2‑二苯基磷苯基)醚配体存在下，使中间体化合物与环加成试剂进行环加成反应，从而得到所述式(I)化合物；所述环加成试剂选自β‑羰基羧酸酯或炔类化合物。

技术领域

本发明提供了一种二取代喹唑啉类药物中间体合成方法，特别地涉及一种三氟甲基取代的含三氮唑母核的2,4-二取代喹唑啉类药物合成方法，属于有机化学领域。

背景技术

三氮唑和喹唑啉作为一类重要的含氮杂环化合物，具有生物活性和药理功效，可作为活性药物的结构片段，在多个具体应用领域例如医药、农药和化工领域有着广泛的应用前景。其中，喹唑啉类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物，其在抗菌、抗炎、抗高血压和抗癌等方面都显示出优良的活性。目前，上市的喹唑啉类药物包括：具有胸苷酸合成酶(TS)抑制作用的药物雷替曲塞(Ralitrexed)，镇咳平喘药、抗过敏药硫克司特(Tiacrilast)，作用于脊髓上位中枢较广泛的部位，而使肌肉紧张性亢进状态缓解的肌肉松弛药氟喹酮(Afloqualone)；镇静催眠药甲氯喹酮(Mecloqualone)等。目前，越来越多的含三氮唑和喹唑啉杂环的化合物被开发出来并显示出具有较好的生物活性和药理功效。例如4-苯基-1,2,4-三氮唑[4,3-a]喹唑-5(4氢)-酮是一类H1-抗组胺试(Alagarsamy,V.，Arzneimittel Forschung,2006,56,834-841)，吡唑[1,5-a]喹唑啉酮-3-羧酸衍生物可以用作抗炎、抗过敏、抗寄生药物(Alexa nder,E.J.，US Patent Appl.826163,1978)。这两类化合物报道过的合成方法为，以巯基喹唑啉酮为关键中间体，和水合肼反应，然后继续在甲酸中加热关环，得到了1,2,4-三氮唑[4,3-a]喹唑-5(4氢)-酮(Malancona,S.等，Med.Chem.2010,18,2836-2848)。再比如，通过2-肼基苯甲酸和N-氰基亚甲酰胺或2-烷氧基亚甲基丙二腈反应分别得到了1,2,4-三氮唑[4,3-a]喹唑-5(4氢)-酮和吡唑[1,5-a]喹唑啉酮-5(4氢)-酮(Med.Chem.Lett.2009,19,4196-4200)。但是上述方法往往需要多步反应，原料也不易得到，而且底物应用范围受到限制。

自1994年Fry等发现4-苯胺基喹唑啉(PD153035)可用作EGFR酪氨酸激酶的特异性抑制剂以来,喹唑啉类化合物成为酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药研发的热点之一。有文献报道称4-苯胺基喹唑啉类化合物是目前为止发现的活性最高、选择性最好的一类酪氨酸激酶抑制剂。其中，4-取代苯胺喹唑啉类化合物是喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂中活性较高的一类化合物，4-苯胺基3位亲脂性吸电子基团的取代能够增加抑制活性，其对多种肿瘤如乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌都表现出很好的抗肿瘤作用。目前已有四个与之有关的小分子药物上市。第一代EGFR抑制剂吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(Erl otinib)己经被美国食品药品监督管理局批准治疗非小细胞肺癌症病人。拉帕替尼(Lapatinib)作为一种双向可逆的EGFR和HER-2抑制剂己经被批准用于乳腺癌的治疗。凡德他尼(Vandetanib)是由我国自主研发，于2011年获准用于治疗晚期NSCLC。而4个上市的小分子药物中都含有相同的4-苯胺基喹唑啉母核结构。