[发明专利]一种盐酸依匹斯汀的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸依匹斯汀的合成方法，涉及医药技术领域，包括以下步骤：以6‑氰基‑6,11‑1H‑二苯并[b,e]氮杂为原料，在Raney‑Ni存在下，以氨的甲醇溶液为溶剂，通入氢气发生还原反应得到6‑(氨基甲基)‑6,11‑二氢‑1H‑二苯并[b,e]氮杂将6‑(氨基甲基)‑6,11‑二氢‑1H‑二苯并[b,e]氮杂与溴化氰环合反应，再用碱中和，得3‑氨基‑9,13b‑二氢‑1H‑二苯并[c,f]咪唑并[1,5‑a]氮杂将3‑氨基‑9,13b‑二氢‑1H‑二苯并[c,f]咪唑并[1,5‑a]氮杂与盐酸成盐，即得。本发明还原步骤中采用Raney‑Ni作为催化剂，在氨的甲醇溶液中进行催化加氢反应，反应条件温和，反应时间较短，还原产物得率可达90％以上，整个合成工艺稳定，反应步骤简单，用时短，所制得的盐酸依匹斯汀的纯度和收率高。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸依匹斯汀的合成方法。

背景技术

盐酸依匹斯汀英文名为epinastine hydrochloride，化学名为3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂盐酸盐，其结构如下式所示，是一种由德国勃林格殷格翰公司开发成功的一种口服有效的抗组胺药，与日本三共制药合作进一步共同开发市场，1994年在日本首次上市，商品名为“Alesion”。

盐酸依匹斯汀用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎和普通银屑病(牛皮癣)，对于由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有很强的抑制作用，而对由其他化学介质引起的支气管收缩则没有抑制作用，是最有效作用于周围神经的无镇静作用的组胺H1受体拮抗剂之一。

目前，盐酸依匹斯汀的制备方法主要有：

以6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂为起始原料，在DMSO存在下制得6-氰基-6,11-1H-二苯并[b,e]氮杂再经氢化铝锂或氢化铝还原得到6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂并将其转化为富马酸盐处理后，在乙醇中与溴化氰环合制得3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂将其悬浮于甲醇中，用HCl-乙醚溶液处理得盐酸依匹斯汀。但该方法制备步骤多，所需时间过长，并且使用了剧毒的氰化钠和价格昂贵且易燃的氢化铝锂或氢化铝，且还原步骤中的得率不高，不适合大规模的工业化生产；也有以6-氰基 -6,11-1H-二苯并[b,e]氮杂为起始原料，经硼氢化钠还原，转化为富马酸盐进行精制，得6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H二苯并[b,e]氮杂再经溴化氰环合得3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂氢溴酸盐，将其用氢氧化钠转化为依匹斯汀，再经盐酸乙醇溶液成盐，该工艺中采用硼氢化钠为还原剂会有硼生成，会引入杂质相，且还原步骤中的得率不高。因此，本申请对其合成工艺进行了改进。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种盐酸依匹斯汀的合成方法，所制得的盐酸依匹斯汀的纯度和得率高，且工艺简单，耗时短。

本发明提出的一种盐酸依匹斯汀的合成方法，包括以下步骤：

S1、以6-氰基-6,11-1H-二苯并[b,e]氮杂为原料，在Raney-Ni存在下，以氨的甲醇溶液为溶剂，通入氢气发生还原反应得到6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H- 二苯并[b,e]氮杂

S2、将6-(氨基甲基)-6,11-二氢-1H-二苯并[b,e]氮杂与溴化氰环合生成 3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂的氢溴酸盐，用碱中和，得3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂

S3、将3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂与盐酸成盐，即得。