[发明专利]一种抗癌药物固体分散体组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂领域，具体公开了一种抗癌药物固体分散体组合物及其制备方法。该固体分散体包含帕博西尼、枸橼酸三乙酯、山嵛酸甘油酯、聚氧化乙烯。上述辅料的选择降低热熔挤出温度，易化挤出工艺，又可获得足够强度的螺杆剪切作用；同时，还能起到增溶作用，可以将热熔温度降低至130‑150℃，不但降低了能耗，而且保证了药物的稳定性，提高溶出速率。制备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，易于连续化大生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗癌药物固体分散体组合物及其制备方法。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7％～10％，仅次于子宫癌，已成为威胁妇女健康的主要病因。它的发病常与遗传有关，并且40～60岁绝经期前后的妇女发病率较高。它是一种通常发生在乳房腺上皮组织，严重影响妇女身心健康甚至危及生命的的恶性肿瘤之一，近年来，其发病率呈逐年上升的趋势，已跃居女性恶性肿瘤的首位，我国的发病率已高出世界平均水平。全世界每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。在西欧、北美等发达国家，乳腺癌发病率占女性恶性肿瘤首位。

帕博西尼(英文名：Palbociclib)，结构式如下：

帕博西尼是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。周期蛋白D1和CDK4/6是导致细胞增殖信号通路的下游。在体外，帕博西尼通过阻断细胞从细胞周期G1期进入S期从而减慢雌激素受体(ER)-阳性乳腺癌细胞株的细胞增殖。相比较于单独用药，帕博西尼联合雌激素拮抗剂治疗乳腺癌细胞株，导致其视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化减慢，结果E2F表达和信号传递减慢和生长抑制加速。在体外，帕博西尼联合雌激素拮抗剂治疗ER-阳性乳腺癌细胞株导致其细胞衰老加速，并在停药后能持续高达6天。多项体内研究表明，用帕博西尼联合来曲唑治疗一种患者来源的ER-阳性乳腺癌异种移植模型，相比较于单独用药而言，能加速抑制Rb磷酸化、下游信号传递和肿瘤生长。

同时，帕博西尼是一种难溶药。目前帕博西尼已经在美国批准上市。根据帕博西尼在美国上市产品的说明书，帕博西尼产品在7个病人中有1个病人在给药后吸收很差。对于这些病人，这个产品的药效会比较低。很可能是由于该药物的难溶性质导致在部分病人体内吸收差。因而，增加其溶出度和生物利用度在目前来看是十分必要的。

CN106474129A公开了一种帕博西尼或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物的制备方法，其采用了将帕博西尼与药用辅料混合，加热至熔融，然后冷却粉碎制备固体组合物的方法，但该方法所需温度较高，能耗消耗大。其还采用了将帕博西林与药用辅料在溶剂中混合，然后去除溶剂制备固体组合物的方法，但该方法溶剂去除过程增加了工艺繁琐性，且存在残留溶剂的风险。

CN105816437A公开了一种帕博西尼的药物制剂及其制备方法，其采用将帕博西尼和酸性辅料混合后，加溶剂进行溶解或分散，再添加亲水性高分子材料，溶解或分散均匀后，经加热去除溶剂。但该方法溶剂去除过程增加了工艺繁琐性，且存在残留溶剂的风险。

常用提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术和固体分散技术。但药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚集的趋势，降低了微粉化效果。近年来，热熔挤出法作为一种新型的制备固体分散体的方法备受国内外药剂学研究者的关注。该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压。相对于传统的固体分散体制备方法，热熔挤出具有生产效率高，无需有机溶剂，适于工业化生产等特点。但是帕博西尼的熔点为200℃，对于这种具有较高熔点的药物，热熔挤出法容易导致药物载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种易于大生产、易于溶出的抗癌药物固体分散体及其制备方法。