[发明专利]一种含有螯合剂的地夸磷索四钠滴眼液

说明书

本发明属于滴眼液技术领域，提供一种含有螯合剂的地夸磷索四钠滴眼液，包含地夸磷索四钠、药学上可添加的添加剂、第一螯合剂、pH调节剂和水，所述地夸磷索四钠的浓度为3％(w/v)，所述第一螯合剂选自二乙烯三胺五乙酸、乙二胺四亚甲基膦酸及其盐中的一种或多种。本发明提供的含有3％地夸磷索四钠滴眼液具有更佳的安全性和稳定性，可减少不良反应的发生，不溶性微粒的数量少，符合更高要求的相关标准。

技术领域

本发明属于滴眼液技术领域，具体涉及一种含有螯合剂的地夸磷索四钠滴眼液。

背景技术

地夸磷索四钠滴眼液是全球获准上市的首个P2Y2受体激动剂滴眼液，其作用于结膜上皮及杯状细胞膜上的P2Y2受体，通过上调细胞内的钙离子浓度，促进水分及黏蛋白的分泌，从而改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态。另外，地夸磷索四钠滴眼液作为具有诱导排痰作用的去痰剂或肺炎治疗药而期待开发的化合物。地夸磷索四钠(DiquafosolTetrasodium)化学名为P1,P4-二(尿苷5’-四磷酸)钠，由参天制药公司和Inspire制药公司联合开发，2010年在日本上市，商品名为Diquas，地夸磷索四钠滴眼液2017年的销售额约为1亿美元。中国专利申请CN1265114 A公开了地夸磷索四钠化合物的制备方法。

中国专利申请CN103282039 A公开了在含有优选的乙二胺四乙酸及其盐作为螯合剂的地夸磷索滴眼液抑制不溶性析出物的产生；中国专利申请CN104203254 A进一步公开了含有优选的乙二胺四乙酸及其盐作为螯合剂的地夸磷索滴眼液抑制不溶性析出物的产生，同时增加了具有减轻眼部刺激性和增强保存效力。

上述专利申请CN103282039 A和CN104203254 A提供了含有优选的乙二胺四乙酸及其盐作为螯合剂的地夸磷索滴眼液和不含螯合剂的滴眼液在25℃、3个月的稳定性比较，检测结果采用目视观察，结果显示不加螯合剂的滴眼液产生了白色不溶性析出物。

发明内容

本发明经过实验发现，不加螯合剂的地夸磷索四钠滴眼液产生的不溶性析出物包括极其细小的不溶性微粒，采用目视的方法观察是不够准确的。虽然对于滴眼液制剂中国药典要求采用可见异物检查法(通则0904灯检目视法)，并不强制要求进行不溶性微粒检查，但是由于地夸磷索四钠滴眼液的地夸磷索四钠含量高达3％，这在现有滴眼液中是非常少见的。因此，与其他活性成分含量不是很高的滴眼液相比，地夸磷索四钠滴眼液在制造、流通和保存过程中因浓度过高而析出的概率明显提高，对患者的使用造成潜在的风险，为此本发明按照中国药典注射液的标准检查不溶性微粒，按照中国药典通则(0903)不溶性微粒检查法(光阻法)重新考察了乙二胺四乙酸二钠作为螯合剂的3％地夸磷索四钠滴眼液于25℃保存3个月的结果，结果如下：

按照中国药典通则(0903)不溶性微粒结果判定(2)每个供试品容器(份)中含10μm及以上的微粒数不得过6000个，含25μm及以上的微粒数不得过600个，由上述表格结果可知，采用含有0.01％(w/v)乙二胺四乙酸二钠和地夸磷索四钠滴眼液的保存稳定性不能达到相关要求。此外，对中国专利申请CN104203254 A中的公开的众多螯合剂进行了考察分析，发现均存在不溶性微粒结果不符合相关要求的问题。

在上述发现的基础上，为了能够获得安全性能更佳的地夸磷索四钠滴眼液，抑制因制备、流通以及保存过程中产生的析出物，发明人进行了大量的探索和分析，通过在地夸磷索四钠滴眼液中添加特定螯合剂，预料不到地发现可以更有效的抑制析出物的产生，不溶性微粒检测结果符合相关要求，提高了地夸磷索四钠滴眼液的用药安全性。

本发明提供一种含有螯合剂的地夸磷索四钠滴眼液，包含地夸磷索四钠、药学上可添加的添加剂、第一螯合剂、pH调节剂和水，所述地夸磷索四钠的浓度为3％(w/v)，所述第一螯合剂选自二乙烯三胺五乙酸、乙二胺四亚甲基膦酸及其盐中的一种或多种。盐可以为本领域常规的药用盐，包括钠盐、钾盐等。