[发明专利]一种“一锅法”绿色合成普鲁脂芬的方法

说明书

本发明公开了一种“一锅法”绿色合成普鲁脂芬的方法，属合成普鲁脂芬的方法。用4‑羟基‑4’‑氯二苯甲酮、丙酮及氯仿为原料，氢氧化钠溶液作催化剂，PEG‑200作相转移催化剂，甲苯作溶剂，经过缩合反应，得到含少量甲苯和硫酸的非诺贝酸湿品，再与异丙醇在三氟甲磺酸作催化剂，PEG‑200作相转移催化剂的条件下进行酯化反应，经水洗、碱洗、再水洗、过滤、旋转蒸发、异丙醇旋转蒸发、降温、洗涤、干燥，得到普鲁脂芬。三氟甲磺酸含3个独特的强吸电子原子F结构，能明显增强酸性，中间产品非诺贝酸不需要提取出来，不需要干燥，节约大量能源和人力，催化剂三氟甲烷磺酸具有用量小，催化效果好，酸性强，性质稳定，绿色环保等优点。

技术领域

本发明涉及普鲁脂芬的制备方法，具体是一种“一锅法”绿色合成普鲁脂芬的方法。

背景技术

普鲁脂芬化学名为2一甲基一[4一(4一氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯，是一种降血脂药，主要用于治疗Ⅱa、Ⅱb、及Ⅲ、Ⅳ型高酯蛋白血症。

普鲁脂芬通常是以非诺贝酸与异丙醇为原料，在催化剂的催化下通过回流酯化反应而得，文献报道的催化剂有浓硫酸、对甲苯磺酸、NKC-9酸性树脂等，不同程度存在催化剂制备复杂，成本高，产品质量差，污染环境等缺点。而非诺贝酸的制备复杂，需要经过水洗，提纯，干燥等工序，浪费大量的水、电和人力，成本高，从节能环保安全的角度考虑不适宜现代工业生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种“一锅法”绿色合成普鲁脂芬的方法，以克服现有制备方法的不足。

本发明是通过如下技术方案实现的：一种“一锅法”绿色合成普鲁脂芬的方法，其特征在于：

步骤1）将水（1）、氢氧化钠加至备有电动搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的四口烧瓶中，开启搅拌，转速400r/min，降温至40℃，加入甲苯（1）、丙酮、4-羟基-4’-氯二苯甲酮以及PEG-200（1）；在46～50℃滴加氯仿，滴加完毕后在46～50℃保温0.5h，在58～60℃保温2～2.5h；保持在60～65℃蒸馏10min，向反应液中加入水（2），分液，向下层液中加入甲苯（2），用质量分数为98%浓硫酸与水配制成质量分数为20%的稀硫酸进行酸化，静置分去下层水层，得含甲苯和硫酸的非诺贝酸；

步骤2）将步骤1）得到的含甲苯和硫酸的非诺贝酸加至备有温度计、分水器、回流冷凝管、电动搅拌机的四口烧瓶中，开启搅拌，转速400r/min，加热升温，待分水器中充满液体后停止加热，降温至65℃，再加入异丙醇（1）、三氟甲磺酸以及PEG-200（2），进行酯化反应，在78～80℃反应4 h，降温至70℃，加入65～70℃热水，静置分去下层的废酸水，向上层料液加入质量份数为10％NaOH水溶液，调节pH=8～9，分去下层的废碱水，上层料液加入65～70℃热水洗至中性，静置并进行分离，分离出的上层有机相进行过滤，滤液加至蒸馏瓶中，进行旋转蒸发，转速80r/min，水温65～70℃，真空度-0.09～-0.1MPa，当没有馏出液流出时，稍降温加入异丙醇（2），继续旋转蒸发，转速80r/min，水温60～65℃，真空度-0.09～-0.1MPa，当蒸馏出的液体质量为异丙醇（2）用量的15～20%时，停止旋转蒸发，趁热将剩余组分倒入烧杯，自然冷却，降温至20～25℃，用真空泵抽滤，用异丙醇洗涤2～3次后，干燥得到产品普鲁脂芬。

作为本发明所述的一种“一锅法”绿色合成普鲁脂芬的方法的一种优化方案，所述4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氢氧化钠、氯仿、丙酮、甲苯以及异丙醇为含量95.0%，三氟甲磺酸、PEG-200为含量99.0%，硫酸为含量98.0%，活性炭为药用。

作为本发明所述的一种“一锅法”绿色合成普鲁脂芬的方法的一种优化方案，

所述的水（1）用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.5～1.8倍；

氢氧化钠用量为4-羟基-4’-氯二苯甲酮重量的1.0～1.2倍；