[发明专利]一种5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法

说明书

本发明提供一种5‑溴‑7‑三氟甲基喹啉的合成方法，以间三氟甲基苯胺为起始原料，经过Skraup缩合得到7‑三氟甲基喹啉,然后和NBS反应得到5‑溴‑7‑三氟甲基喹啉。根据本发明提供的5‑溴‑7‑三氟甲基喹啉的合成方法，该方法的合成路线解决了现有合成工艺中产物无法纯化，产率低等缺点,具有合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得,操作和后处理方便，总收率高等优点。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法,具体涉及一种5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法。

背景技术

5-溴-7-三氟甲基喹啉是溴代喹啉中重要的医药中间体，相比于其他的喹啉衍生物具有更高的反应活性，以其为原料出发，可以合成一系列具有生物活性的分子，这些分子在抗疟疾、抗高血压和抗生素药物中占有非常重要的地位。研究表明以该分子为母核合成的一系列化合物对C-jun氨基末端激酶(JNKs)具有高效的抑制作用(WO2010091310)。JNKs为丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族之一，其参与胚胎发育、免疫反应、及细胞的生长、分化、增殖等多种生理过程，同时也参与了许多病理过程。研究表明该类分子不仅对C-jun氨基末端激酶(JNKs)具有高效的抑制作用，同时还能抑制c-Met激酶的活性，具有潜在的抗癌作用(J.Med.Chem.2011,54,2127-2142)。受体酪氨酸激酶c-Met在绝大部分的癌细胞及部分肉瘤中高表达，并异常激活，在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用。不同于其他激酶，c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点蛋白，因可以与细胞表面的其他激酶和受体相互作用而备受关注。因此，从5-溴-7-三氟甲基喹啉出发，合成一些特定的化合物从而寻求更好的筛选药物分子，已成为医药界研究的前沿热点。

现有的5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成的主要方法是使3-溴-5-三氟甲基苯胺在硫酸中和甘油发生Skraup缩合反应生成5-溴-7-三氟甲基喹啉和7-溴-5-三氟甲基喹啉的混合物，但是反应生成异构体，产物所占比例不高以及.两个异构体无法分离，具有产物无法纯化以及收率低等缺点。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法，该合成方法的合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得,操作和后处理方便，总收率高，避免产物无法纯化，收率低等缺点。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明实施例的式Ⅲ：5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法，

该方法包括步骤：

(1)使式Ⅰ的化合物进行Skraup缩合反应以形成式Ⅱ化合物：

(2)将式Ⅱ化合物进行溴代反应反应得到式Ⅲ化合物：

优选地，步骤(1)还包括步骤：将式Ⅰ的化合物和甘油进行Skraup缩合反应以形成式Ⅱ化合物。

优选地，步骤(1)中的反应溶剂为硫酸。

优选地，步骤(1)中的反应温度为120℃-160℃，反应时间3h-6h。

优选地，步骤(2)中的试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。

优选地，步骤(2)中的反应溶剂为浓硫酸。

优选地，步骤(2)中反应条件的反应温度为60℃-110℃，反应时间为3h-5h。

本发明上述技术方案的有益效果如下：