[发明专利]8-（三氟甲基）喹啉-3-羧酸的合成方法

说明书

本发明提供一种8‑(三氟甲基)喹啉‑3‑羧酸的合成方法，以2‑(三氟甲基)苯胺为起始原料，经过反应得到8‑(三氟甲基)喹啉‑3‑羧酸乙酯，最后在碱性环境下水解得到8‑(三氟甲基)喹啉‑3‑羧酸。根据本发明提供的8‑(三氟甲基)喹啉‑3‑羧酸的合成方法，提供了一种以2‑(三氟甲基)苯胺为原料的合成路线，具有合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产等优点。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法,具体涉及一种8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法。

背景技术

8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸是合成8-(三氟甲基)喹啉-3-胺的关键中间体,其可以通过在三乙胺(TEA)的存在下与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)反应然后经酸处理脱除Boc而生成8-(三氟甲基)喹啉-3-胺。通过8-(三氟甲基)喹啉-3-胺的氨基与各种不同的羧酸偶联能生成各种不同的酰胺，而这些酰胺具有很高的钾离子调解活性，能调解钾离子通过细胞膜的数量和速率，目前已有相关研究证明3-取代喹啉具有抗过敏和PCA抑制活性。与此同时由于三氟甲基有强吸电子性、亲脂性和稳定的C-F键等特性，在8位引入三氟甲基基团能够使目标产物的酸性、极性、偶极距、亲脂性以及化学稳定性稳得到显著提高，同时在临床药物中它也能明显增强药物的代谢活性。正因为8-(三氟甲基)喹啉-3-胺具有如此优越的可修饰特性和成药性,其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。从8-(三氟甲基)喹啉-3-胺出发,合成具有特定结构的分子,然后通过此分子的结构修饰进行SAR的研究以其得到高效的药物候选分子的研究开发工作也正有序的展开,也取得了非常重要的的成果。

8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸是合成8-(三氟甲基)喹啉-3-胺的关键中间体,8-(三氟甲基)喹啉-3-胺是有机合成和药物合成中一个比较重要的中间体,可以通过它的反应活性位置合成一系列有用的有机分子和候选药物分子。目前已有相关研究证明3-取代喹啉具有抗过敏和PCA抑制活性，因此近年来以其为起始原料与各种不同的羧酸通过缩合合成一些列具有钾离子调解活性的分子是有机合成界和药物化学界的热点之一。

现有的8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成路线长，具有工艺收率低，操作复杂,后处理困难,不易放大等缺点。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法，提供了一种以2-(三氟甲基)苯胺为原料的合成路线，具有合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产的8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸等优点。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明实施例的式Ⅶ：8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法，

该方法包括步骤：

(1)使式Ⅰ的化合物和乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯进行缩合反应以形成式Ⅱ化合物：

(2)将式Ⅱ化合物进行芳香杂环的关环反应得到式Ⅲ化合物：

(3)将式Ⅲ化合物进行氯化反应得到式Ⅳ化合物：

(4)将式Ⅳ化合物进行催化加氢反应得到式Ⅴ化合物：

(5)将式Ⅴ化合物进行氧化反应得到式Ⅵ化合物：

(6)将式Ⅵ化合物进行酯的水解反应得到式Ⅶ化合物：