[发明专利]槲皮素在制备治疗胆汁淤积产品中的应用

说明书

本发明公开了本发明涉及医药领域，具体涉及槲皮素及其衍生物的一种医药新用途，即槲皮素及其衍生物具有治疗胆汁淤积的作用。试验表明，槲皮素类化合物通过上调胆汁淤积大鼠肝脏转运体Ntcp、Bsep、Mrp2、Mrp4和肾脏转运体Mrp4、Oat3以及肝脏核受体FXR的表达，减少血清以及肝组织中的毒性胆酸盐CDCA和TCDCA的浓度，并增加其在胆汁、肾脏组织以及尿液中的浓度，起到治疗胆汁淤积的作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及槲皮素在制备治疗胆汁淤积产品中的应用。

背景技术

胆汁淤积(Cholestasis)是指体内胆汁的吸收、转化、排泄过程出现障碍，导致胆汁大量蓄积在肝内进而引发肝毒性、产生肝损伤的过程。胆汁淤积在临床上通常表现为黄疸，并常常伴随疲劳及皮肤瘙痒。根据发病原因的不同，临床上将其分为肝内型胆汁淤积和肝外性胆汁淤积。

肝外胆汁淤积是指肝外及肝门处大胆管处发生阻塞，导致到达十二指肠的胆汁减少所引起胆汁淤积。出现肝外胆汁淤积现象的主要原因有：胆汁胆管腔内堵塞而发生淤胆如结石、寄生虫(蛔虫、华支睾吸虫)、还有胆管变窄而发生淤胆，例如炎症、肿瘤、外伤、腔外肿瘤或淋巴结压迫等。目前对于肝外胆汁淤积的治疗主要采用手术手段。

肝内胆汁淤积是由于某种原因导致的肝细胞实质性病变从而造成肝细胞胆汁排泄功能异常或毛细胆管胆汁摄取功能紊乱，继而发生病变产生胆汁淤积，所以又称为肝细胞性胆汁淤积。

胆酸盐是胆汁酸的主要成分，在人体中胆酸盐的总量接近2-3g，其中近95％的成分是由胆酸(Cholic acid，CA)、鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic acid，CACA)和去氧胆酸(Deoxycholic acid，DCA)组成，而其余5％是由石胆酸(Lithocholic acid，LCA)、熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)和其他一些微量胆酸盐组成。

疏水型胆酸盐(如CDCA、DCA和LCA)在肝细胞内的蓄积是胆汁淤积型肝炎造成肝损伤的主要原因之一，疏水型胆酸盐可使肝细胞膨胀肿大并使胞内胆红素大量蓄积，同时也会使胞内线粒体膨胀肿大，从而影响其功能。在胆汁淤积条件下，肝细胞的分泌功能受损，使得胆酸盐外排入胆道的数量减少，破坏了胆酸盐在机体内的稳态，并造成毒性胆酸盐在肝脏内的浓度急剧上升产生肝细胞毒性，同时肝细胞会代偿性地将细胞内的胆酸盐排入血中以缓解胆酸盐在细胞内的蓄积，所以会造成血液中胆酸盐的浓度上升。胆酸盐在肝细胞中的蓄积诱导细胞死亡都是胆汁淤积型肝炎造成肝损伤的主要途径。

胆酸盐在胆汁中的浓缩是一个主动转运过程：肝脏对胆酸盐的摄取起始于肝细胞基底侧膜，肝细胞基底侧膜通直接与肝门静脉血浆接触，基底侧膜的转运体可将存在于血液中的胆酸盐转运进入肝细胞。

肝细胞基底侧细胞膜转运体主要有：(1)牛磺胆汁酸钠共转运多肽NTCP(Na+-taurocholate co-transporting polypeptide,NTCP)，(2)有机阴离子转运多肽OATPs(organic anion transporting polypeptides，OATPs)，(3)多药耐药蛋白家族MRPs(multidrug resistance proteins，MRPs)。

肝细胞顶端细胞膜转运体主要有：(1)胆盐输出泵(bile salt export pump，BSEP)，(2)多药耐药转运体2。

小肠上皮细胞膜转运体，主要为分布在回肠末端上皮细胞顶端的Na⁺依赖性胆盐转运体(apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT)。

肾小管上皮细胞膜转运体主要有：(1)有机阴离子转运体(Organic aniontransporters，OATs)，(2)多药耐药转运体家族MRPs中的MRP2和MRP4。