[发明专利]制备达格列净的方法

说明书

本发明的目的在于提供一种步骤更短、更有效的合成达格列净的方法。该方法以5‑溴‑2‑氯‑4’‑乙氧基二苯甲酮为起始物，经强酸催化完成缩酮保护，获得的二芳基缩酮化合物用镁处理后与三甲硅基保护的葡萄糖酸内酯反应，稀酸淬灭后得到的半缩酮化合物还原即可完成达格列净的制备。

技术领域

本发明属于原料药制备方法领域，具体涉及原料药达格列净的制备。

背景技术

达格列净丙二醇一水合物(dapagliflozin Propanediol Monohydrate)是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，由百时美施贵宝(Bristol-Myers-Squibb，BMS)和阿斯利康(AstraZeneca，AZ)共同研发，首先于2012年11月12日获欧洲药品管理局(EMA)批准，是全球第一个获得上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂。美国食品药品监督管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批准将其用于2型糖尿病的治疗。基于在9,400多例2型糖尿病患者中进行的16项临床试验的结果显示，该药物治疗可改善糖化血红蛋白A1c。其口服药物的作用机制为，通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而在不增加胰岛素分泌的情况下降低血浆葡萄糖水平。2017年3月13日，阿斯利康中国宣布，中国食品药品监督管理总局(CFDA)正式批准阿斯利康旗下的糖尿病治疗创新药达格列净丙二醇一水合物可作为单药治疗，用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制，由此该药物成为在我国上市的首个钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。该药物在国内的上市，为中国的2型糖尿病患者带来了新的选择，使更多人能从中获益，从而进一步改善中国2型糖尿病的控制率和临床结局。2018年3月，阿斯利康(AstraZeneca)更是宣布，EMA已受理达格列净丙二醇一水合物的上市许可变更申请(MAV)，此次MAV寻求批准达格列净丙二醇一水合物作为胰岛素疗法的一种口服辅助治疗药物，用于接受胰岛素治疗但血糖水平控制不佳的1型糖尿病成人患者，改善其血糖控制。如果获批，达格列净丙二醇一水合物有望成为欧洲批准治疗1型糖尿病的首个选择性SGLT2抑制剂，同时对1型和2型糖尿病有治疗作用，其应用市场巨大。

达格列净丙二醇一水合物,商品名：Farxiga(安达唐)，是含有一分子水和一分子S-1,2-丙二醇的共晶化合物，其非共晶物达格列净的化学名称为2-氯-5-(2,3,4,6-四-羟基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷，化学结构式如下(式I)所示：

关于达格列净(式I)的合成方法有诸多文献报道，Sebastien Lemaire等报道了以α-无水葡萄糖酯为起始物的方法(Org.Lett.2012,14,1480-1483)，起始物经特戊酰基保护五个羟基后，在溴化氢醋酸溶液作用下产生吡喃溴代物，溴化物与5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷(式V)在镁锂试剂和溴化锌作用下产生的芳基锌试剂反应，最后经甲醇钠脱除特戊酰基保护得到式I，其反应路线如下所示：

WO2013068850公开了以1,6-脱水-β-D-吡喃葡萄糖为起始物，经叔丁基二苯基硅基保护羟基，再与由5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷(式V)制备的芳基格氏试剂在三氯化铝催化下反应，最后四丁基氟化铵(TBAF)脱除硅保护基得到式I的方法，路线如下所示：

另一类合成式I的主要策略是葡萄糖酸内酯法，该法使用廉价的D-葡萄糖酸内酯为反应物。如BMS的专利WO2004063209A3报道的方法如下所示：