[发明专利]一种含氟嘧啶类医药中间体2;4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法

说明书

本发明涉及一种含氟嘧啶类医药中间体2,4‑二氯‑5‑三氟甲基嘧啶的合成方法，包括下述步骤：(1)在反应容器中加入尿嘧啶，三氟甲基亚磺酸钠，过硫酸盐和水，控制反应温度，反应后得到5‑三氟甲基尿嘧啶；(2)将5‑三氟甲基尿嘧啶、三氯氧磷、二异丙基乙基胺加入到压力反应容器中，在反应温度为150～220℃下反应，反应后得产物。本发明5‑三氟甲基尿嘧啶的制备过程中只以水作溶剂，没有使用任何其他有机溶剂或有机自由基引发剂，后处理简单，产品纯度高，可以直接进行下一步的反应，操作简单，污染少，成本低；通过使用压力反应容器，提高反应温度，并使得三氯氧磷的用量大大减少，减少三废产生，符合原子经济性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含氟嘧啶类医药中间体2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法。

背景技术

2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶作为一个有用的医药中间体广泛应用于各种含氟嘧啶类药物的制备中。

迄今为止，其合成方法主要包括：

中国专利CN106117149A公开了先进行嘧啶的氯代然后进行三氟甲基化的方法，这种方法需要用到有毒的氯气，而且相关专利的叙述都非常简单。欧洲专利EP2213663通过2,4-二氯-5-三氯甲基嘧啶的氟代制备2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶，在这个过程中，需要用到氢氟酸或氢氟酸络合物，反应对实验要求非常高且环境污染比较大。为了克服上述缺陷，专利CN106083828A、CN105461695A、US20140135497、CN102060782A等通过五氯化磷或三氯氧磷等氯代试剂，对5-三氟甲基尿嘧啶的氯代是制备2,4-二氯-5-三氯甲基嘧啶最通用的方法，但是该类方法普遍存在氯代试剂大大过量(摩尔用量3倍或者3倍以上)，后处理麻烦，环境污染大等难题。

对于氯代原料5-三氟甲基尿嘧啶的合成，文献主要通过尿嘧啶的三氟甲基化反应制得。但是现有文献或专利的合成中都需要使用有机自由基引发剂或者有机自由基引发剂助剂或在有机溶剂的存在下进行，多数有机自由基反应难控制，有机溶剂的使用也使得反应的污染加大。

发明内容

为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种含氟嘧啶类医药中间体2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(II)及其前体5-三氟甲基尿嘧啶(I)的合成方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种含氟嘧啶类医药中间体2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，包括下述步骤：

(1)在装有温度计、搅拌器的反应容器中加入尿嘧啶，三氟甲基亚磺酸钠，过硫酸盐和水，控制反应温度30～90℃，反应1～9h时间后处理得到5-三氟甲基尿嘧啶(I)；

(2)将步骤(1)得到的5-三氟甲基尿嘧啶(I)、三氯氧磷、二异丙基乙基胺(DIPEA)加入到压力反应容器中，在反应温度为150～220℃的条件下加热反应3～15h，反应结束后冷却至常温，后处理，得产物。

作为优选，步骤(1)中，所述的过硫酸盐为过硫酸钾、过硫酸钙、过硫酸钠、过硫酸镁、过硫酸铵、过硫酸亚铁、过硫酸铜、过硫酸锂、过硫酸锌、过硫酸铝中的一种或多种。

作为优选，步骤(1)中，所述的水与尿嘧啶的质量比为10～30：1。

作为优选，步骤(1)中，所述的尿嘧啶与三氟甲基亚磺酸钠的摩尔比为1：1～3。

作为优选，步骤(1)中，所述的尿嘧啶与过硫酸盐的摩尔比为1：1～3。

作为优选，步骤(1)中，应温度为50～70℃。

作为优选，步骤(2)中，所述的5-三氟甲基尿嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1：0.75～2。