[发明专利]Bcl-6小分子抑制剂用于制备预防或治疗cGVHD的药物

说明书

本发明公开了一种Bcl‑6小分子抑制剂用于制备预防或治疗cGVHD的药物。该药物用于预防小鼠cGVHD取得较好疗效。

技术领域

本发明属于慢性移植物抗宿主病(Chronic graft versus host disease,cGVHD)的预防和治疗技术领域，具体涉及一种Bcl-6小分子抑制剂预防和治疗cGVHD的应用。

背景技术

慢性移植物抗宿主病(Chronic graft versus host disease,cGVHD)是一种表现为多器官、多组织慢性炎症和纤维化样病理损伤，临床表现为类似自身免疫性疾病样的综合症，是异基因造血干细胞移植(allogeneic hemapoietic stem cellstransplantation,allo-HSCT)后主要严重并发症和非复发死亡原因。随着allo-HSCT越来越多地用于年龄较大的患者，以及单倍体移植、供者淋巴细胞输注的不断增加，cGVHD的发生率呈上升趋势。尽管涌现了大量新型免疫抑制剂，但除皮质激素作为一线药物治疗外，其他药物疗效欠佳，难治型cGVHD的病死率仍高达50％。现有免疫抑制治疗手段以非选择性抑制T细胞或去除B细胞为主，非靶向治疗手段导致恶性肿瘤复发、严重感染、继发第二肿瘤以及cGVHD病情迁延反复，严重影响患者的生存质量。因此，深入探索cGVHD的发病机制，探索精确的靶向治疗模式，在移植免疫研究领域中具有重要的意义。

人类cGVHD临床表现与系统性红斑狼疮、重症肌无力、干燥综合征等自身免疫性疾病类似，但其发病机制至今仍不明确，大量研究证明B细胞作为启动特异性T细胞免疫应答的抗原递呈细胞，又作为体液免疫的效应细胞，在cGVHD发生、发展中起着越来越重要作用。而B细胞活化及功能实施依赖于T细胞的辅助，最近研究发现，定位于淋巴滤泡，表达CXCR5、可诱导共刺激分子(inducible costimulator，ICOS)分子、B细胞淋巴瘤-6(B-cell CLL/lymphoma6，Bcl-6)、PD-1和IL-21的滤泡辅助性T细胞(Follicular Helper T cells,Tfh)是B细胞的主要辅助细胞，在启动体液免疫应答中发挥关键作用(Fazilleau N,Mark L,Mcheyzer-Williams L J,et al.Follicular helper T cells:lineage and location[J].Immunity,2009,30(3):324-335；Ma C S,Deenick E K,Batten M,et al.Theorigins,function,and regulation of T follicular helper cells[J].J Exp Med,2012,209(7):1241-1253)。微环境中的信号刺激(如IL-21)和STAT3活化加强了Tfh细胞的B细胞辅助作用能力。无论是动物实验还是临床初步研究均证实Tfh细胞过度活化、相关分子表达异常可致浆细胞的抗体产生增加，抗体介导的体液免疫反应紊乱，引发自身免疫性疾病的发生。然而，Tfh在具有自身免疫性疾病特征的cGVHD中的作用如何？研究表明，Bcl-6是调控初始T细胞分化为Tfh的关键转录因子，初始CD4+T细胞分化为各功能亚群时，Bcl-6通过STAT3途径优先表达于Tfh，而不表达于Thl和Th2细胞，CXCR5的表达依赖于Bcl-6，缺乏Bcl-6的T细胞无法分化为Tfh细胞；Bcl-6可有效地保护前体B细胞在生发中心Ig亲和力成熟的过程免于凋亡，并能促使其分化为浆细胞，进而分泌抗体(Duy C,Yu J J,NaharR,et al.BCL6is critical for the development of a diverse primary B cellrepertoire[J].J Exp Med,2010,207(6):1209-1221)。动物研究证明，Bcl-6缺陷的小鼠，无法形成生发中心(germinal center，GC)或GC形成减少(Liu X,Yan X,Zhong B,etal.Bcl6expression specifies the T follicular helper cell program in vivo[J].JExp Med,2012,209(10):1841-1852,S1-S24)。