[发明专利]一种盐酸普拉克索片杂质BI-II546CL制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸普拉克索片降解杂质BI‑II546CL的制备方法，所述方法以2‑氨基‑4,5,6,7‑四氢‑6‑丙胺‑苯并噻唑‑7‑醇为起始原料，依次经Boc和乙酰基对不同氨基进行保护、二氧化锰氧化、脱保护步骤而得到目标杂质BI‑II546CL。本合成方法纯度高、条件温和、安全性高、重复性好，适合杂质BI‑II546CL的制备。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种盐酸普拉克索片杂质BI-II546CL的制备方法。

背景技术

盐酸普拉克索片是由勃林格英格翰公司(BOEHRINGER INGELHEIM)研制的一种新型治疗帕金森病(PD)的药物，于1997年先后在美国和欧洲上市，并于2005年在中国上市，商品名：森福罗。其属于新型非麦角类多巴胺激动剂，在PD早期单用可以缓解运动症状，推迟左旋多巴的应用；在PD中晚期与左旋多巴联用可延缓和减轻运动并发症，同时可改善PD患者的焦虑、抑郁、易激惹、偏执等情绪问题。盐酸普拉克索的结构式如下：

人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)的相关指导原则明确指出，有关物质的存在可能直接影响到产品的质量及安全性，因此对产品中杂质的控制有着重要的意义。

杂质BI-II546CL是盐酸普拉克索片的有关物质之一，目前有两篇文献报道了其制备。

文献Organic Process Research&Development.20(11),1899-1905(2016)公开了杂质BI-II546CL的制备方法，制备路线如下：

该合成方法反应液中杂质数量多且含量高，导致最终目标杂质BI-II546CL的纯度低于10％，无法满足作为对照品的要求。

文献Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013,44(6)中报道了杂质BI-II546CL的另外一种合成方法，该方法是以2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑-7-醇为起始原料，经氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)氧化而得，路线如下：

该路线步骤少、操作方便，但多次实验表明其无法得到目标产品。

发明内容

本发明人开发了一种盐酸普拉克索片杂质BI-II546CL的制备方法，该方法得到的产品纯度高、制备条件温和、安全性高、重复性好。

本发明目的是提供一种盐酸普拉克索片杂质BI-II546CL的制备方法。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种盐酸普拉克索片杂质BI-II546CL的制备方法，包括如下步骤：

(1)2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑-7-醇即SM1在三乙胺存在下与(Boc)₂O反应，得到N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M1；

(2)将步骤(1)得到的N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M1在三乙胺存在下与乙酰氯反应，得到N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M2；

(3)将步骤(2)得到的N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M2经二氧化锰氧化反应，得到N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-氧代-4,5,6,7-四氢苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中间体M3；