[发明专利]糖皮质激素受体促进剂樟芝酸A在抑制乳腺癌肿瘤发生与转移中的应用

说明书

一种糖皮质激素受体促进剂樟芝酸A在抑制乳腺癌肿瘤发生与转移中的应用，是使用天然的糖皮质激素相似物樟芝酸A，处理人类乳癌细胞MCF‑7与MDA‑MB‑231后，通过活化糖皮质激素受体α(GRα)显著增加miR‑708表现。藉由GR促进剂诱导miR‑708表现可有效抑制人类乳癌细胞增殖、细胞周期进程以及肿瘤干细胞表现与癌细胞转移。另外，GR促进剂或miR‑708转染处理细胞，皆显著抑制IKKβ的表现，也抑制NF‑κB活性及其下游目标基因的表现，并提高参与癌细胞增生、细胞周期进程、转移及肿瘤干细胞标记蛋白p21^CIP1与p27^KIP1的表现量。人类乳癌细胞异种移植模式试验发现，用GR促进剂治疗动物，可显著抑制肿瘤生长以及肿瘤重量与体积。整体来说，本实验结果有力推测GR促进剂诱发miR‑708表现与抑制NF‑κB下游信号传导，可成为一新型治疗方式应用于乳癌治疗。

技术领域

本发明有关于一种抑制乳癌肿瘤发生与转移的糖皮质激素受体促进剂，尤指涉及一种不论是合成或天然的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)促进剂皆可诱导微小核糖核酸-708(microRNA-708,miR-708)表现，进而抑制乳癌肿瘤发生与转移，特别指透过转录活化糖皮质激素受体α(GRα)活化miR-708造成乳癌细胞增殖减少及诱导细胞周期停滞，主要是透过转录抑制NF-κB及其靶基因COX-2与cMYC的作用。

背景技术

乳癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤与导致癌症相关死亡的主要原因，每年约有130万例乳癌新病例被诊断出来，估计有50万人死于乳癌[1]，根据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)的报告，乳癌占所有癌症的11.88％，是全球第二大最常见的恶性肿瘤[2]，这些统计结果显示乳癌的检测、诊断与治疗仍是目前急需改善的重要议题。

糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)是属于皮质类固醇的一种，主要功能与代谢、存活、增殖及细胞分化相关，作用途径大部分是通过糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor,GR)。糖皮质激素受体是一种转录因子，属于核受体超家族成员[3]，糖皮质激素与糖皮质激素受体结合的皮质类固醇，几乎存在于所有脊椎动物细胞中[4]，合成糖皮质激素，如地塞米松(Dexamethasone,DEX)、倍他米松(betamethasone)、强的松(prednisone)与甲泼尼龙(methylprednisolone)被广泛用作抗发炎药物。事实上，在许多癌症治疗中，地塞米松常被用在化学治疗之前的预防药物，用以防止超敏反应[5]。越来越多的体外与体内研究发现，地塞米松具有抑制前列腺癌[6]、黑色素瘤[6]与部分恶性淋巴癌肿瘤生长并诱导癌症细胞凋亡的作用[7]。最近的一项研究显示，糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮(mifepristone)可增加三阴性乳癌(triple negative breast cancer,TNBC)细胞对紫杉醇的敏感性，但是若只用米非司酮处理三阴性乳癌，则对癌细胞存活率无显著影响[8]，此外，在异种移植肿瘤动物实验发现，以地塞米松预先治疗动物，可显著加强紫杉醇对肿瘤的抑制效果[9]。迄今为止，没有其他前瞻性研究探讨糖皮质激素促进剂对乳癌肿瘤生长、癌症干细胞分化与转移的影响。因此，需要进一步研究厘清糖皮质激素在乳癌治疗中的确切作用与应用。