[发明专利]一种含有曲美他嗪或其盐的固体药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有曲美他嗪或其盐的固体药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明涉及的固体药物组合物含有曲美他嗪或其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为活性成分，和两种或两种以上的缓释骨架材料。本发明的固体药物组合物具有在较长的时间内释放平缓的特点。

技术领域

本发明涉及一种可以缓慢平稳释放的曲美他嗪固体药物组合物及其制备方法，该组合物用于心绞痛发作的预防性治疗。

背景技术

曲美他嗪，化学名1-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)哌嗪，结构如下所示：

正常心肌的能量(ATP)供给60％～70％来自游离脂肪酸β氧化，20％～25％为葡萄糖氧化，5％～10％为糖酵解。游离脂肪酸氧化产生等量ATP的耗氧量比葡萄糖氧化的耗氧量高，而且高水平游离脂肪酸氧化可明显抑制葡萄糖氧化的速率。心肌缺血时交感神经兴奋，儿茶酚胺水平升高，继而导致血中游离脂肪酸水平升高；心肌能源供给中游离脂肪酸氧化增加至80％～90％；葡萄糖酵解和葡萄糖氧化的耦联失调，致使心肌细胞内H⁺、Ca²⁺及Na⁺超载，引起细胞酸中毒和损害，使心肌工作效率降低，同时耗能增加。因此，优化心肌能量代谢，尤其是抑制游离脂肪酸氧化，加强心肌葡萄糖代谢有利于减轻心肌缺血引起的组织损伤，改善心肌功能。曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌以葡萄糖代谢为主产生能量，在冠状动脉病变而心肌供氧受到限制时，提高氧的利用度，产生更多的高能磷酸键，以缓解心肌缺血症状，并维持心肌的存活和心脏的功能。另外，曲美他嗪使游离脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接使葡萄糖氧化得到加强。

曲美他嗪还能提供代谢性心肌细胞保护作用，主要是通过减少细胞内H⁺、Ca²⁺、 Na⁺的超载，提高乳酸的利用率，减少细胞的酮体产生，有效抑制缺氧所致的细胞酸中毒来实现的。在实验性心肌缺血模型中，曲美他嗪可改善心肌收缩力，缩小梗死面积；抑制细胞内pH值和ATP的降低；减少中性粒细胞堆积，抑制自由基对心肌细胞的损害，增加心肌细胞对低氧应激的耐受能力。曲美他嗪还具有维持线粒体的正常功能、使心肌细胞内氧自由基产生减少、抑制心肌组织中中性粒细胞浸润等作用，均起到抗心肌缺血的有利作用。

曲美他嗪能降低血管阻力，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生，能减低心脏工作负荷，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡，并能增加对强心甙的耐受性。临床适用于冠脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗死等；对伴有严重心功能不全者可与洋地黄并用。

临床上使用的盐酸曲美他嗪普通片每天需要服用3次，服药次数多，且血药浓度波动较大，增加了副作用发生率。而本发明的缓释片可以减少每天的服药次数，提高了患者的顺应性的同时，血药浓度更加平稳，保持了曲美他嗪的药效，还可以减小副作用发生率。

专利CN1166408C公开了一种含有曲美他嗪的基质片的制备方法，其通过占片剂总重量25～50％的羟丙基甲基纤维素达到控制药物缓释的目标。该专利使用羟丙基甲基纤维素作为缓释材料，由于羟丙基甲基纤维素的流动性和可压性较差，使用该专利方法制备片剂时，对设备的要求较高，最终颗粒流动性差会导致产品的片重波动范围较大，影响产品质量；同时可压性差，必须在较高的压力下才能生产出合格的片剂，而长期在较大的压力下生产会加大压片机及冲模的损耗，增加生产成本，不利于本品的商业化生产。

专利CN102319225B公开了一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法，其通过添加聚氧乙烯作为缓释骨架材料达到控制药物释放的目标。但是我们在实际研究中发现，由于聚氧乙烯吸湿性较强，单独使用聚氧乙烯作为缓释骨架材料，由于骨架材料吸湿，同样会引起颗粒流动性变差，造成成品片剂的含量均匀度不合格，另外，聚氧乙烯的吸湿性会使缓释片的稳定性变差，在储存过程中杂质增长迅速，而过多的杂质会造成药物副作用的增加，不利于为患者提供更安全的药物。