[发明专利]一种伊伐布雷定杂质的制备方法

说明书

本发明提供了一种伊伐布雷定杂质的制备方法。具体而言，本发明提供了伊伐布雷定杂质(S)‑3‑(3‑(((4,5‑二甲氧基苯并环丁烷‑1‑基)甲基)(甲基)氨基)丙基)‑5‑羟基‑7,8‑二甲氧基‑4,5‑二氢‑1H‑苯并[d]氮杂卓‑2(3H)‑酮的制备方法。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种伊伐布雷定杂质的制备方法。

背景技术

伊伐布雷定，化学名3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，最早由施维雅公司(Servier)研发，用于对β受体阻滞药有禁忌或不能耐受的正常窦性节律的慢性稳定型心绞痛的对症治疗，其盐酸伊伐布雷定于2005年11月3日获得欧洲医药评审局(EMEA)批准在欧洲27个国家上市，具体结构如下：

现有文献中已报道了盐酸伊伐布雷定的制备方法，譬如US5296482公开如下合成路线：

研发人员发现上述制备工艺必然会或多或少的产生杂质式I化合物，化学名为(S)-3-(3-(((4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-5-羟基-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-2(3H)-酮，结构如下：

对药物研究人员来说，主要工作不仅在于如何获得高质量的原料药、开发高效的合成工艺，同时还需要研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。为此，药物研究人员需开发制备该杂质的合成路线，以便获得大量杂质对照品，进而开展伊伐布雷定的质量研究。

发明内容

本发明提供式I化合物(S)-3-(3-(((4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-5-羟基-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-2(3H)-酮的制备方法，

该方法包括：式I-4化合物或其盐与式I-5化合物或其盐反应得式I化合物或其盐的步骤，

其中，X为离去基团。

本发明所述式I-5化合物或其盐中的离去基团是可以在断键步骤中脱离的分子片段，离去基团是不具体受限且为本领域技术人员所知晓或可以被确定的。形成离去基团的实施例包括但不限于基于磺酸基的离去基团或卤素；基于磺酸基的离去基团可以包括但不限于全氟丁基甲磺酸基、三氟甲磺酸基、氟代磺酸基、甲苯磺酸基、甲磺酸基或苯磺酸基，优选为甲苯磺酸基。所述卤素包括：氯、溴或碘。

在实施方案中，式I-4与式I-5反应还使用碱作为促进剂，所述促进剂选自但不限于碳酸铯、钠氢、碳酸钠、碳酸钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种，优选自碳酸铯、叔丁醇钾。进一步地，反应所用溶剂选自二甲亚砜、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环，优选自二甲亚砜。

在一些实施方案中，反应中式I-4化合物或其盐与I-5化合物或其盐的摩尔投料量比为1:0.8～1:2，可以为1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2，有利于式I-4化合物或其盐转化。而式I-5化合物或盐过量则易于发生式I-4化合物或其盐中羟基的亲核取代反应，进一步地，式I-4化合物或其盐与I-5化合物或其盐的摩尔投料量比优选为1:0.8～1:1.2。

在实施方案中，式I-4化合物或其盐可由式I-3化合物或其盐经还原反应获得，