[发明专利]含有奥利司他的纳米微球在制备抗肿瘤药物中的用途

说明书

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种含有奥利司他的纳米微球在制备抗肿瘤药物中的用途。所述的纳米微球包含有奥利司他和选自维生素A甲基丙烯酸酯‑2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱共聚物或维生素E甲基丙烯酸酯‑2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱共聚物或维生素D₂甲基丙烯酸酯‑2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱共聚物中的一种共聚物。体外试验结果显示，本发明提供的纳米微球对人前列腺癌细胞DU145、人黑色素瘤细胞A375与人胰腺癌细胞株bxpc‑3的抗肿瘤活性显著高于单独给予奥利司他，并且比采用PMB30W作为载体制备的对照纳米微球以及含有奥利司他和聚乙二醇‑聚己内酯的纳米微球的抗肿瘤活性更佳。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种含有奥利司他的纳米微球在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase，下文简称FAS)是脂肪酸合成的关键酶，该酶在正常细胞组织中处于低表达低活性状态，而在乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、视网膜母细胞瘤等肿瘤组织具有较高的表达水平，因此，当前FAS被广泛认为是一个较理想的抗肿瘤治疗靶点。

奥利司他(Orlistat)是上个世纪九十年代末在欧美上市、本世纪初在中国上市的脂肪酶抑制剂类减肥药，同时还具有脂肪酶抑制剂的活性，因此该药的抗肿瘤作用近年来越来越受关注。药理学试验显示，奥利司他可通过以下途径发挥其抗肿瘤作用：①直接作用于FAS；②抑制肿瘤细胞增殖，包括Ⅰ、干扰磷酯生物膜与新陈代谢，Ⅱ、诱导细胞周期阻滞；③诱导肿瘤细胞凋亡，包括Ⅰ、阻断细胞信号传导通路，Ⅱ、调控基因与相关蛋白；④抑制肿瘤的侵袭与转移，包括Ⅰ、抑制肿瘤血管形成，Ⅱ、细胞伪足，Ⅲ、调控黏附分子的表达；⑤逆转肿瘤细胞的耐药性。

奥利司他作用抗肿瘤药物的开发面临以下两个限制性问题：①常规口服制剂中的奥利司他生物利用度极低(<2％)，使其无法通过口服给药用于肿瘤的治疗；②奥利司他在水中的溶解度极低(<0.001g/100mL)，使其无法制成液体制剂通过注射给药用于肿瘤的治疗。

纳米技术(Nanotechnology)的定义为“生产或加工纳米级材料或操纵纳米级物体的能力”，自其兴起以来，就很快地被药学科技人员所关注，并应用于药物递送(DrugDelivery)领域，其中可用于口服与/或注射药物的纳米给药系统包括：脂质体、聚合物纳米球/纳米囊、固体脂质纳米粒、微乳、纳米乳、自乳化纳米乳、聚合物胶束、枝状共聚物、纳米药物晶体等。口服与或纳米给药系统具有以下特点：①载药微球的粒径在10～1000nm范围内，比表面积显着增大；②增加药物溶解度；③提高口服药物的溶出速率；④增强载药粒子(口服)的胃肠道黏膜黏附性；⑤增强口服药物的胃肠道稳定性；⑥增强载药粒子在起效部位或吸收部位的停留时间及面积；⑦增强药物的跨越黏膜屏障能力；⑧提高药物的口服生物利用度；⑨某些口服纳米给药系统还有缓释、控释、靶向功能等。

Andrej Dolenc等人(International Journal ofPharmaceutics,2010,(396)1～2:149～155)将奥利司他分散于吐温-80、聚维酮K-30、泊洛沙姆-188与十二烷基硫酸化等各种稳定剂的水溶液中，并通过熔融乳化法制备了纳米级别的奥利司他，所述纳米级别的奥利司他的体外溶出率显著高于原料药。

中国专利CN107412196A公开了一种由奥利司他与聚乙二醇-聚己内酯组成的纳米微球，该微球改变了奥利司他的疏水性质，并通过微球的缓释特征，可用于制备抗肿瘤药物。但该纳米微球对载体中聚乙二醇的含量要求比较严格，聚乙二醇含量高则无法得到稳定的微球，聚乙二醇含量低不利于药物的释放。

发明内容