[发明专利]熊果酸衍生物及其制备方法和在制备治疗MRSA感染药物中的应用

说明书

本发明公开了熊果酸衍生物及其制备方法和在制备治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染药物中的应用。将熊果酸用沙瑞特试剂氧化得熊果酸的3‑羟基氧化产物，然后选用钛酸异丙酯和三乙酰氧基硼氢化钠，对熊果酸的3‑羟基氧化产物进行还原胺化法，制得本发明所述的熊果酸衍生物。抗MRSA活性试验证明：所得熊果酸衍生物对MRSA试验菌株的MIC为16～32μg/mL，较为熊果酸抗MRSA活性提高4～8倍，且可与等摩尔的盐酸成盐而显著改善其水溶性。显示本发明所述熊果酸衍生物具有显著的抗MRSA活性，且开发前景良好，可用于制备治疗MRSA感染的药物。

技术领域

本发明涉及熊果酸衍生物及其制备方法和在制备治疗MRSA感染药物中 的应用。

背景技术

近年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcusaureus，MRSA)感染遍及全球各地，感染率呈持续上升趋势，并对多种结构类 型的临床抗生素相继出现耐药，其速度已超过目前新抗生素的研发速度，成为 超级广谱耐药菌，严重威胁着人类的生命健康。病原菌的耐药性是天生固有的， 人们在抗生素药物的使用过程中，对这些耐药菌起到了富集作用，而使其变为 优势病原菌进行广泛传播与感染。长期的临床和科研实践表明：很多抗菌药物 对敏感病原菌具有杀灭或抑制作用，但却不能杀灭或抑制耐药菌，即使是从未 接触过病原菌的抗菌药物，所以抗耐药菌药物的发现必需通过筛选，而无法根 据现有抗生素的抗菌作用进行简单的推断。目前流行最广的耐药菌为MRSA， 由于其对多种结构类型的抗生素耐药，已被人们称为“超级病原菌”。故抗MRSA 药物的发现和研发显得尤为迫切(Daniel A.Methods.Mol.Biol.,2014,1085:311-331)。

熊果酸(Ursolic Acid)为植物来源的五环三萜类化合物，又名乌索酸、乌 苏酸，分子式为：C₃₀H₄₈O₃，化学命名为：3β-羟基乌苏-12-烯-28β-羧酸，广泛 分布于多种植物的不同部位，如迷迭香叶、女贞子、枇杷叶和长春花叶等。研 究表明，熊果酸具有抗肿瘤、抗菌、抗炎和抗HIV等功效。为增强其抗肿瘤、 抗炎和抗HIV等生物活性，目前对熊果酸的结构修饰主要集中在C₃位羟基、 C₂₈位羧基和A环的开环和骈和新环(Ma CM,et al.Bioorg MedChem,2009,17: 848-854；Gnoatto SCB,et al.Eur J Med Chem,2008,43:1865-1877)。未见有增强其抗菌 活性的结构修饰，也未见有C₃位羟基的胺化取代修饰。鉴于抗MRSA药物研发的迫切，通过对熊果酸抗革兰氏阳性菌(包括抗多重耐药菌)、阴性菌和真 菌的系统研究，我们首次发现熊果酸具有一定的抗多重耐药菌MRSA活性， 其对测试MRSA菌株的最低抑菌浓度(MIC)为64～128μg/mL，但活性有待 进一步提高，且难溶于水，成药性尚有待加强。为此我们首次设计出C₃羟基 被氨基或脂肪氨基取代的熊果酸衍生物，并以市售和植物中提取的熊果酸为原 料，通过氧化和还原胺化反应制备了上述设计的熊果酸衍生物，且通过试验证 明所得熊果酸衍生物具有显著的抗MRSA活性，比修饰前的熊果酸的抗MRSA 活性增强4～8倍；且水溶性得到显著改善，显示良好的应用前景和价值，可 用应用于抗多重耐药菌MRSA药物的制备。

发明内容

本发明的目的是提供一种新熊果酸衍生物及其制备方法和在制备抗MRSA 药物中的应用。

本发明的熊果酸衍生物，其分子结构如式Ⅰ所示：