[发明专利]质子泵抑制剂右兰索拉唑的制备方法

说明书

本发明公开质子泵抑制剂右兰索拉唑的制备方法。本方法经不对称氧化得到右兰索拉唑粗品，通过丙酮氢氧化钠水溶液，乙酸乙酯环己烷溶液二步精制得到右兰索拉唑成品。本发明的右兰索拉唑手性纯度近100%，纯度＞99.7%，兰索拉唑硫醚0.1%，杂质砜＜0.1%。本发明工艺操作适合于商业化生产。

技术领域

本发明涉及质子泵抑制剂（PPI）的右兰索拉唑的制备及纯化方法。

背景技术

质子泵抑制剂（PPI）是目前治疗消化性溃疡的一类药物，通过抑制壁细胞膜的H⁺-K⁺交换，从而抑制壁细胞分泌胃酸的功能，在胃酸分泌的最后环节上发挥作用，抑制胃酸分泌。它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。其抑酸作用远强于传统的H-受体阻断剂和抗酸药，常用于治疗各种和胃酸相关的疾病。

右兰索拉唑为武田药品工业株式会社曾经开发的兰索拉唑(1ansoprazole)的R－对映异构体的双层缓释制剂，可持续抑制胃酸分泌，故能持续改善胃食管反流病（GERD）症状，效果显著且耐受性良好。药物学研究表明（R）-构型的兰索拉唑的药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活动的兰索拉唑毒副作用比消旋体兰索拉唑要低。

右兰索拉唑为白色或类白色结晶性粉末，遇热不稳定，140℃分解；较酸性条件而言，在碱性条件下更稳定。

右兰索拉唑为手性亚砜化合物，手性亚砜常见的有手性拆分，不对称氧化等。

传统的生产方法涉及到下列问题：生成难以除去的砜，手性纯度低，需要经色谱柱提纯，产率低。

专利CN1117747C公开了光学纯兰索拉唑的制备方法，以光学纯的联二萘酚类化合物为包结主体，以外消旋的兰索拉唑为客体，采用包结拆分方法制得油状或糖浆状光学纯兰索拉唑；再将油状或糖浆状的光学纯兰索拉唑，于碱性溶液或水/少量有机溶剂中制备成较稳定的白色粉末状具有一定晶态或非晶态的光学纯兰索拉唑，这种手性拆分法原料利用率低，成本较高。

专利CN102659763B公开了一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法，利用不对称氧化法合成右旋兰索拉唑，这种方法分层时间长，添加硅藻土助滤，操作不便利。

于晓玲在天津理工大学研究生学位论文“右兰索拉唑的合成工艺研究”报道了利用不对称氧化法得到右兰索拉唑粗品，用丙酮水溶液，乙酸乙酯-正己烷得到右兰索拉唑，但右兰索拉唑热稳定性差，不适宜长时间热干燥，正己烷有机残留超标。

发明内容

针对上述问题，本发明提供稳定的质子泵抑制剂右兰索拉唑的制备方法，该方法经济，产品质量稳定适合于工业化生产。

申请人在研究中发现，兰索拉唑硫醚经不对称氧化得到右兰索拉唑粗品，粗品溶解后，在碱性的氢氧化钠丙酮水溶液中，有关物质不会增加。中国药典2015版第四部的残留溶剂中正己烷的限度是0.029%，30～40℃干燥3～5小时不能保证正己烷残留溶剂合格，环己烷的限度是0.388%，30～40℃干燥3～5小时环己烷残留溶剂合格，用环己烷替代正己烷能很好地解决产品的有机残留限度问题。

本发明的技术方案是：质子泵抑制剂右兰索拉唑的制备方法，包括以下步骤：

1）按照1:2.5～3.5：0.4～0.5的质量比将2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-哌啶基]甲基硫代-1H-苯并咪唑（兰索拉唑硫醚）、甲苯和L-（+）-酒石酸二乙酯，以及催化量的水，加入反应瓶中，搅拌升温至50～60℃，保持5～10分钟 ；

2）加入2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-哌啶基]甲基硫代-1H-苯并咪唑0.2～0.3倍质量的钛酸异丙酯，50～60℃搅拌反应保持0.5～1小时；