[发明专利]一种含有γ-生育三烯酚的纳米乳液及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种含γ‑生育三烯酚的纳米乳液及其制备方法。所述纳米乳液由以下成分组成：以质量百分数计，γ‑生育三烯酚0.02％‑10％，注射用油5％‑20％，乳化剂0.5％‑2％，等渗调节剂1.5％‑3.0％，抗氧化剂0.005％‑0.5％，余量为水。通过乳化剂将γ‑生育三烯酚和注射用油制成粒径小、有效成分含量高、稳定的纳米微粒，且制剂中无需添加吐温、司盘、防腐剂等辅料，安全性更高。本发明制备的γ‑生育三烯酚纳米乳液，扩展了其临床应用的剂型。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含γ-生育三烯酚的纳米乳液及其制备方法。更具体的说，本发明涉及一种无吐温、司盘、防腐剂等稳定且安全的纳米乳液及其制备方法。

背景技术

1964年，γ-生育三烯酚首次由Pennock等人发现，主要包括苯并吡喃环和脂肪族不饱和的异戊二烯结构链(结构分别为式I)。经过深入研究，人们发现γ-生育三烯酚结构中的不饱和异戊二烯尾部在抗肿瘤生物活性中作用重大。因此，γ-生育三烯酚备受关注而逐渐成为研究的热点。据报道，γ-生育三烯酚广泛在棕榈油中含量最高(11.3-36.0mg/100g油)，其次是大麦油(8.50-18.6mg/100g油)和米糠油(1.74-23.1mg/100g油)，具有降胆固醇、抗动脉粥样硬化；抑制乳腺癌、前列腺癌等肿瘤；以及调节血糖、肥胖与代谢等作用。

由于γ-生育三烯酚具有脂溶性，其溶解度低，碱性条件不稳定且对氧敏感，因此极大地限制了其在临床的应用范围。鉴于上述特点，为使γ-生育三烯酚更好地发挥临床疗效，研究和开发粒径小、载药量高、稳定性高的剂型，将对其临床应用的促进与推广具有重要的意义。

纳米乳是由油相、水相、乳化剂和助乳化剂组成，通过高压均质、微射流或超声波等高能方式制备而成。目前被认为是一种粒径小，乳粒沉淀、聚集的速率慢的动力学稳定体系。

静脉注射用纳米乳的优点包括：(1)不含或含有少量有机溶剂，对血管刺激性较小；(2)水相中药物较少，能有效降低由药物引起静脉炎现象，增强患者的顺应性；(3)将难溶性药物溶解或增溶于适宜的油相中，制成载药的纳米乳，可用于注射给药；(4)在载药的纳米乳中，大部分药物分布在油相或油水界面，避免与水相直接接触，可增加药物稳定性。此外，静脉注射纳米乳利用粒径特点，通过肿瘤新生血管间隙渗漏到肿瘤组织中，提高药物在肿瘤部位的摄取率，降低被单核吞噬细胞系统吞噬，延长体循环时间，从而起到增加疗效，降低用药剂量的作用。

目前，亲水型非离子表面活性剂吐温-40(65、80)作为纳米乳剂常用的一种辅料。但临床上很多患者注射含有吐温的注射剂后，会引起休克、呼吸困难、低血压与血管性水肿等过敏症状并产生溶血作用。(吐温-80引起动物类过敏反应的原因初步探索，毒理学杂志，2007，21卷，4期)。尽管王云庭等人研究表明，注射用吐温-80的安全性较药用吐温-80明显提高，但仍需要应严格控制吐温-80的用量，以降低类过敏反应发生的风险。(注射用与药用聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温-80)类过敏反应比较研究，中国中药杂志，2007，37卷，13期)。

现有维生素E纳米乳剂存在的缺陷，即处方中均需要添加吐温作为表面活性剂。例如：陕西科技大学毛跟年等人发明的一种维生素E纳米乳及其制备方法(专利申请号201310479269.8)需要加入吐温-80(维生素E质量：吐温-80质量＝1：(1-5.5))；苏州经贸职业技术学院张小英发明的一种维生素E纳米微乳液及其制备方法(专利申请号201410477268.4)，在处方中需要加入10wt％-15wt％的吐温-65。