[发明专利]一种抗癌药物微囊制剂及其制备方法

说明书

本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种抗癌药物微囊制剂，具体涉及一种尼拉帕尼微囊制剂及其制备方法。本发明以主药尼拉帕尼和辅料硼酸为囊心物，加入聚乙烯醇制成尼拉帕尼微囊，然后将微囊和其他辅料混合均匀，制备成尼拉帕尼微囊制剂。本发明的微囊制剂载药量大，包封率好，显著地提高了尼拉帕尼的稳定性，降低了尼拉帕尼的不良反应，使药物在体内平稳释放，更好地发挥尼拉帕尼的作用，适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种抗癌药物微囊制剂，具体涉及一种尼拉帕尼微囊制剂及其制备方法。

技术背景

卵巢癌是美国妇科肿瘤的首要死亡原因，是女性癌症死亡的第五大原因，只有不足40％的卵巢癌女性可以治愈。卵巢癌的发生率随着年龄增加，60-70年龄段发病率最高，中位诊断年龄63岁，70％诊断时为进展期疾病。卵巢癌的发病可能与以下几个方面有关：癌症发病外部因素(包括化学、物理、生物等致癌因子)；癌症发病内部因素(包括免疫功能、内分泌、遗传、精神因素等)，以及饮食营养失调和不良生活习惯等。多发生于围绝经期的妇女。35岁以上者多发卵巢上皮性癌，而青年及幼年女性多为生殖细胞类恶性肿瘤。

卵巢恶性肿瘤尤其是上皮癌难以早期发现，病因不明，除遗传性卵巢癌外，没有一级预防措施，目前主张早诊早治，争取早期发现病变，有关早期诊断的研究正在进行中。

PARP是一类广泛存在于真核细胞中催化多聚ADP核糖化细胞核酶，至少含有17种亚型，其中PARP-1研究最多。PARP-1主要参与DNA损伤修复，其感应损伤被激活后，迅速消耗细胞内大量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸对自身及其他靶点蛋白进行剧ADP核糖化，进而修复损伤。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等拥有相同“流氓基因”的遗传性癌症。

尼拉帕尼(Niraparib)是由默克(Merck)研发的一种新型的口服的PARP-1抑制剂(2012年后由Tesaro公司接手)，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。尼拉帕尼对PARP-1/PARP-2抑制IC50分别为3.8nM/2.1nM。2008年进入临床研究，针对复发性种系BRCA突变的卵巢癌和散发性非BRCA缺失的卵巢癌。目前，Tesaro公布Niraparib针对晚期卵巢癌的三期临床数据，展现了极为良好的疗效。每日口服Niraparib一次，“中位无进展生存时间”是21个月，而对照组(使用化疗)的病人5.5个月得到了显著延长。预计Niraparib销售峰值会达到每年20亿美元。

尼拉帕尼(Niraparib)结构式如下：

尼拉帕尼胶囊在2017年被批准在美国上市，生产厂家为美国泰萨罗公司。尼拉帕尼最常见的的不良反应(发生率大于或等于20％)有恶心、疲劳(包括虚弱)、呕吐、贫血、腹痛、味觉障碍、便秘、食欲下降、腹泻、血小板降低和气喘。其中10％的患者由于不良反应而停药，主要为疲劳和虚弱。0.5％的患者发生了骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。尼拉帕尼较高的不良反应发生率限制了它的使用。而且，尼拉帕尼其活性组分是游离碱，不稳定，普通的口服固体制剂很难克服这些问题。

微囊是利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固体或液体药物作为囊心物包裹而成的贮库型微型胶囊。将药物微囊化有很多优势，主要表现为：①提高药物的稳定性；②使药物具有缓释或控释性能，靶向性；③掩盖药物的不良气味及口味；④防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激；⑤避免复方制剂中某些药物的配伍禁忌或有利于复方药物的配伍；⑥使液态药物固体化，便于贮存或再制成各种剂型等。将尼拉帕尼做成微囊制剂，能使药物在体内平稳释放，防止瞬时血药浓度过高，进而降低尼拉帕尼的不良反应。同时，在囊材的包裹下，高药物的稳定性得以提高。

微囊是近三十多年来发展起来的一种新剂型，目前存在载药量低、包封率差等问题，这限制了此方法的广泛使用。

发明内容