[发明专利]β环糊精-LPC脂质体制备方法及其作为药物载体的应用

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及β‑CD‑LPC纳米脂质体及其制备方法。首先将对苯二甲酸单甲酯羧酸基团活化，与β‑CD‑NH₂分子结合形成β‑CD‑NH‑CO‑C₆H₄‑COOCH₃。然后在氢氧化钠作用下将对苯二甲酸单甲酯中的酯键水解，在催化剂作用下羧酸基团与LPC通过酯键结合，最终形成β‑CD‑NH‑CO‑C₆H₄‑COO‑LPC分子。本发明中的此脂质体制备简单，能够很好的负载抗癌药物；β‑CD‑LPC‑Dox脂质体纳米药具有pH响应性的缓慢释放性质，能很好的诱导细胞凋亡；对小鼠体重影响较小，对肿瘤具有良好的治疗效果。因此β‑CD‑LPC形成的脂质体在生物医药领域具有非常好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及本身生物相容性好、水溶性好、性质稳定，负载抗癌药物后能增强疏水性药物的水溶性、稳定性，同时具有pH响应性、缓慢释放、降低抗癌药物本身固有的不良性质的脂质体及其制备方法。

背景技术

癌症的发病率逐年增加，2012年癌症患者人数达到1410万，预计到2024年癌症患者的人数将增至1900万，癌症已经成为导致人类死亡的重要原因。由此，癌症治疗则显得尤为重要。目前来说，治疗肿瘤的传统方法主要有手术、放疗、化疗以及随后发展的生物疗法。但是不同方法对于不同的癌症或者是不同癌症阶段的适用性不一样。比如对于已经扩散的癌细胞，手术治疗与放疗的效果就微乎其微。化学治疗虽然可以很快的达到抑制治疗肿瘤的目的，但是受损的肿瘤细胞仍然比正常细胞分化快并且副作用较大。而生物疗法治疗肿瘤的侧重点是调节机体自身的生物反应，增强自身对肿瘤细胞的免疫能力，达到降低肿瘤细胞的分化和增殖能力的目的。但是生物疗法的疗效慢，不完善，容易复发。因此，研究并发展新型有效的治疗方法，可以克服生物障碍，区分良性恶性细胞，能够特异性识别靶向的癌细胞，并可以灵敏的响应体内微环境的变化。在合适的区域释放合适剂量的药物是一个亟待解决问题。

为了解决这一问题，各种各样新颖的药物运载体就相应的出现，其中包括树枝状大分子，脂质体，胶束或者囊泡，以及基于无机纳米粒子的药物运载体系统。其中，脂质体是由含有亲水基团和疏水尾部组成的磷脂分子自组装形成具有双分子层结构的闭合囊泡。由于形成脂质体的磷脂大多是细胞膜的主要成分，所以脂质体具有非常优异的生物相容性；同时它既可以装载亲水性的药物也可以装载亲脂性药物。传统的脂质体存在一定的缺点，比如对亲脂性药物的包载率较低、在体内的稳定性较差、会产生突然释放现象。为解决这一问题，可对磷脂分子进行修饰。环糊精(Cyclodextrin,CD)是天然环形的低聚糖，内部空腔疏水而外部亲水，可以与各种疏水性客体分子进行相互作用形成超分子包合物。因此环糊精常被用来提高脂溶性药物的生物利用度，主要通过增强疏水性药物的溶解性、分散性及药物的渗透性来实现。尤其羟丙基环糊精已被FDA批准广泛应用于制药领域及超分子领域的研究。

本发明将磷脂分子与环糊精分子连接到一起得到一个新的含有亲水基团和疏水基团的两亲分子β-CD-LPC，此分子在水中可自组装形成β-CD-LPC脂质体。该体系的创新点主要有以下几个方面：1)由于修饰了环糊精，可以将亲脂性药物阿霉素(Dox)包载于其空腔当中，实现亲脂性药物的运输，使得治疗效果最大化而毒副作用最小化。2)保护抗癌药物在到达病灶处免受细胞内极端环境(比如，胃液的酸性环境、细胞中溶酶体、血液循环系统中的蛋白酶以及其它酶)的破坏。3)首次将环糊精与磷脂相结合构建脂质体，其尺寸大约在104nm左右，有利于在体内进行血液循环。4)该脂质体可以作为一个药物仓库，源源不断释放药物，从而避免突然释放现象的发生。5)该脂质体具有非常好的生物相容性。

发明内容

本发明的目的是合成性能更好的磷脂分子，并将该磷脂分子自组装形成的脂质体应用于抗癌药物的负载，从而增强脂溶性抗癌药物的水溶性、稳定性，安全性及生物利用度。形成的负载抗癌药物的脂质体具有缓慢释放性质，并能够有效的发挥抗癌的作用。