[发明专利]一氧化氮供体型鬼臼毒素衍生物、其制法及其医药用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一氧化氮供体型鬼臼毒素衍生物(I)，其制法及其医药用途。药理实验证明，本发明物具有显著的抗肿瘤细胞增殖的活性，可用于临床预防或治疗肿瘤疾病。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一氧化氮供体型鬼臼毒素衍生物(I)，它们的制备方法以及在预防或治疗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

鬼臼毒素是一种芳基萘内酯类木脂素，主要来源于鬼臼属植物。研究结果显示，鬼臼毒素是一个具有多种药用功能的天然产物，药理活性包括抗病毒、抗肿瘤和杀虫等。不过，鬼臼毒素具有较强的不良反应，对消化系统和免疫系统的毒性强，不能内服。目前，鬼臼毒素主要作为外部用药，用于治疗皮肤类疾病，如尖锐湿疣、扁平疣等。通过对鬼臼毒素的结构进行改造修饰研究后，人们发现了两个鬼臼毒素类临床抗肿瘤药物：依托泊苷和替尼泊苷。近年来的研究显示，虽然依托泊苷和替尼泊苷对多种癌症具有治疗作用，但是容易产生耐药性，从而降低治疗效果。

一氧化氮(NO)是一种内源性物质，具有许多重要生物学功能，并参与调节机体多种生理病理过程。研究表明，NO能够显著增强抗肿瘤药物的活性，从而降低其有效剂量，有利于减轻化疗药物的毒副作用；另外，NO还能够通过自身介导的多种机制以增强肿瘤细胞的化疗敏感性，如增加肿瘤微环境中的血液输送、抑制转录因子低氧诱导因子-1、核因子κB、药物外排泵以及半胱氨酸蛋白酶家族蛋白等，进一步增强抗肿瘤药物对多药耐药肿瘤细胞的杀伤效果。

为了发现具有高效低毒的抗肿瘤先导化合物，我们利用药物化学领域的药效团拼合原理，在鬼臼毒素结构中引入NO供体基团，得到了结构新颖的一氧化氮供体型鬼臼毒素衍生物。

发明内容

本发明涉及药物化学领域，其目的是涉及一氧化氮供体型鬼臼毒素衍生物(I)的制备方法以及在预防或治疗肿瘤的药物中的用途。药理实验显示，本发明物对敏感人慢性髓系白血病细胞(K562)和耐药人慢性髓系白血病细胞(K562/VCR和K562/ADR)具有极强的体外抑制活性。因此，本发明的式(I)化合物可用于临床预防或治疗肿瘤疾病。

本发明的化合物通式(I)如下：

其中，n代表：1、2、3、4或5。

本发明所述的药物组合物，其中含有有效剂量的本发明物，剂型包括片剂、喷雾剂、酊剂、颗粒剂、混悬剂、胶囊剂、缓释剂、贴剂、凝胶剂、注射剂和栓剂等制剂学上常规的剂型形式。

本通式(I)所示化合物的制备方法如下：

其中a～b代表反应条件：

a：试剂为氯代酰氯；溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；缚酸剂为碳酸钾或三乙胺；反应温度为15～35℃；

b：试剂为硝酸银；溶剂为乙腈；反应温度为80℃。

药理活性实验证明，本发明物对敏感人慢性髓系白血病细胞(K562)和耐药人慢性髓系白血病细胞(K562/VCR和K562/ADR)具有极强的体外抑制活性。

以下是本发明部分化合物的药理活性测试方法及结果：

CCK-8法测试体外抗肿瘤活性

阳性药：阿霉素(ADR)

实验方法：