[发明专利]苯基联三氮唑类MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯基联三氮唑类MLL1‑WDR5蛋白‑蛋白相互作用抑制剂(I)及其制备方法，药效学试验证明，本发明的化合物具有较强的MLL1‑WDR5蛋白‑蛋白相互作用抑制活性。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯基联三氮唑类MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂，其制备及医药用途。

背景技术

组蛋白甲基化在许多生物学过程中起到了关键作用，是表观遗传调控领域的主要研究内容。组蛋白H3K4的甲基转移酶MLL1基因易位重排会导致混合系白血病(mixedlineage leukemia，MLL1，急性骨髓性白血病和急性淋巴性白血病)。约10％的白血病人存在MLL1 基因的重排。MLL1基因重排后，与其他伴侣蛋白基因发生融合，形成融合基因，表达具有致癌作用的MLL融合蛋白。融合蛋白可以与RNA聚合酶II(RNA polymerase II,Pol II)相关延伸因子相互作用，构成超级延伸复合物(super elongation complex,SEC)。该复合物通过Pol II 使得MLL1所调控的Hox基因的表达异常，进而引起一系列的严重后果，诱发MLL白血病的发生。

MLL1的染色体易位只发生在单等位基因上，还存在着一个野生型的MLL1。如果敲除野生型MLL1等位基因，单独的MLL融合蛋白是不能导致白血病的，野生型MLL1的酶催化活性对MLL1融合蛋白诱发白血病生成是必需的。因此特异性地抑制野生型MLL1的酶催化活性能达到治疗白血病的作用。

MLL1单独催化H3K4甲基化活性很差，并且仅能催化单甲基化；形成MLL1核心催化复合物后酶催化活性大大提升，尤其是对H3K4me2的催化活性。MLL-C端WIN motif部分能够结合WDR5、RbBP5、Ash2L和DPY30，形成复合物。MLL1通过其C-端WIN motif部分与WDR5直接相互作用，介导MLL1SET催化域与其他蛋白复合物相互作用。敲除WDR5 后，H3K4me2/3水平下降，Hox基因的表达下调。

因此，利用小分子抑制剂干扰MLL1-WDR5的蛋白-蛋白相互作用是抑制MLL1的酶催化活性、下调Hox和Meis-1基因表达、进而阻断白血病进展的一种有效手段。

发明内容

本发明公开了一种可以调节MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的小分子化合物，其通过干扰MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用，抑制MLL1的酶催化活性，下调H3K4的甲基化水平、Hox和Meis-1基因表达水平，从而诱导白血病细胞的凋亡，用于治疗白血病。本发明化合物结构如下：

其中其中X代表氢、甲基、甲氧基或卤素；

Y代表-CH₂-、-O-、-S-、-CO-、-CH₂O-、-NR₅-、-CONR₆-或-NR₇CO-，其中，R₅、R₆、 R₇各自独立代表氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、苯基或取代苯基，取代基是卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氨基、羟基、巯基、羧基、氰基、三氟甲基或咪唑基；

m代表0～6；