[发明专利]一种三嗪类化合物的精制方法

说明书

本发明公开了一种具有式I的三嗪类化合物的精制方法。精制操作步骤为：将化合物I的粗品加入到乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，加热至78～79℃微回流状态，继续回流搅拌2～4小时，趁热过滤，滤液搅拌冷却析晶至0～5℃，保温10～12小时，接着过滤，真空干燥，得到化合物I的纯品，纯度大于99.5％，单杂含量小于0.1％，总杂含量小于0.5％，符合一般药物含量的要求。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种三嗪类化合物的精制方法。

背景技术

中国专利CN105175410A报道了具有结构如下式I的

化合物的制备方法和活性试验，其活性试验表明化合物I具有良好的抗肿瘤增殖作用。但是根据其最后一步的制备方法，如下所示，

该步骤反应主要存在的下式所示的杂质化合物III，

其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.94(d,1H), 7.63(s,1H),7.42(d,1H),3.72-3.69(m,9H),3.01-2.96(m,4H),2.65-2.49(m,6H),2.36(m,2H),2.07(s, 1H),1.53(m,2H)；ESI/MS：m/z＝522(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.5％，杂质III的含量为0.3％～0.5％。不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1％的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对杂质III进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。

发明内容

本发明提供了一种化合物I的精制方法，目的是解决产品纯度低，主要杂质III含量过高的问题。

本发明的目的是通过如下方式实现的：将化合物I的粗品加入到乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，加热至微回流状态，继续回流搅拌2～4小时，趁热过滤，滤液搅拌冷却析晶至0～5℃，保温10～12小时，然后过滤，溶剂洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，得到化合物I的纯品。

所述化合物I粗品与混合溶剂中乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10～15:10～ 15:3～5:0.05～0.1，优选的质量比为乙醇：水：氢氧化钠：活性炭＝1:1:10～12:10～12:3～ 4:0.05～0.07。

所述的趁热过滤的体系温度不低于50℃,优选的，趁热过滤的体系温度不低于55℃。

所述的洗涤滤饼的溶剂是95％乙醇。

所述的真空干燥的温度为40～45℃。

所述的真空干燥的时间为12～16h，优选的，真空干燥的时间为12～14h。

本发明操作简单、周期短、产品纯度高、单杂含量可控。

具体实施方式

实施例1

在500ml三口烧瓶中加入5g含量为98.5％的化合物I，再依次加入60g乙醇、55g水、15g氢氧化钠、0.25g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为78～79℃，继续回流搅拌2小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于55℃，滤液搅拌冷却析晶至3℃，保温搅拌10小时，然后过滤，用95％乙醇洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为42℃，干燥的时间为10h,得到化合物I的白色结晶4.7g,含量99.57％，杂质III含量0.04％，其他单杂均小于0.1％。

实施例2